重複性著床失敗該如何看待？

復發性著床失敗 (RIF) 沒有明確的定義。 然而，近年來，人們對著床失敗越來越關注，研究重點集中在胚胎和子宮內膜原因。 最近的一項研究表明，正常子宮內膜連續3 次整倍體胚胎移植後出現復發性著床失敗的情況很少見（<5%），並支持了輔助生殖技術失敗主要由胚胎原因造成的觀點。 然而，這是在連續移植 3 個整倍體胚胎的患者以及子宮形態正常且子宮內膜充分增殖的患者中。

體外受精週期失敗可能是由一種或多種因素造成的，並且可能並非每次都是由相同的因素造成的。 胚胎植入取決於母體免疫系統、胚胎和父母的遺傳學、解剖學因素、血液學因素、生殖道微生物組和內分泌環境，這些因素會影響胚胎和子宮內膜的同步性。

RIF 中的免疫因素

幾十年來，免疫系統的作用被簡化為週邊血球分析。 最近，我們發現人們對研究子宮內膜免疫細胞以預測 IVF 後的生殖結果越來越感興趣。 母胎界面免疫學的複雜性在於不同層面上發生的參與分子、過程和相互作用的多樣性，以及遺傳組合的多樣性。

滋養層侵襲是一個複雜的過程，涉及與基質細胞、腺體、動脈、巨噬細胞和子宮自然殺手 (uNK) 細胞的相互作用。 母體免疫系統會對胎兒抗原做出反應，這種串擾的失調可以部分解釋植入失敗。

有學者提出子宮內膜免疫譜來識別與復發性著床失敗相關的子宮內膜免疫失調。 這些標記物參與著床窗口 (WOI) 期間的子宮內膜免疫細胞通訊。 子宮內膜中的大多數免疫細胞是組織駐留細胞，其數量、類型和活化狀態高度依賴荷爾蒙環境。 然而，在接觸胎兒抗原後，免疫細胞行為的局部情況發生了變化。 母體子宮免疫細胞積極響應胎兒抗原，促進正常懷孕中觀察到的母胎免疫耐受性。 子宮 NK 細胞調節滋養層侵襲並增強絨毛外滋養層 (EVT) 的血管重塑。

胚胎侵入需要母胎界面的特異性免疫活化。 在同種異體辨識方面，由與滋養層人類白血球抗原C (HLA-C) 分子結合的uNK 細胞表達的殺傷性免疫球蛋白樣受體(KIR) 家族成員之間的相互作用特別令人感興趣，因為母體KIR 和胎兒HLA-C基因具有高度多態性。 這意味著每次懷孕都會有不同的母嬰遺傳組合。 KIR 基因家族的變異性體現在基因存在/不存在（抑製或活化）的量，以及每個 KIR 位點的個別等位基因層級。 胚胎侵襲和胎盤形成受 uNK 細胞表達的母體 KIR 與 EVT 表達的胎兒 HLA-C 分子之間的相互作用調節。 因此，根據特定的 KIR-HLA-C 相互作用，滋養層細胞的侵襲受到調節。

從功能上講，KIR 可以向 NK 細胞傳遞抑製或活化訊號。 為了簡化，我們認為KIR 基因型屬於2 個主要單倍型：A 和B。殺傷性免疫球蛋白樣受體A 單倍型包含固定數量的7 個基因，編碼抑制性KIR，而KIR B 單倍型具有可變數量的額外編碼基因主要是活化KIR。 KIR B 單倍型的存在具有活化 KIR2DS1 受體，與歐洲白種人群體中的 HLA-C2 結合，與歐洲女性免受妊娠疾病的保護有關。 相較之下，具有 KIR AA 基因型（2 個 KIR A 單倍型）的女性則面臨妊娠疾病的風險，因為 uNK 細胞上會產生免疫抑制訊號。 在 EVT 細胞上，HLA-C 等位基因源自父系，母系 uNK 細胞先前對此一無所知。 這導致了這樣的假設：需要足夠程度的 uNK 活化來促進足夠的 EVT 侵襲和動脈轉化。

在 KIR AA（抑制性受體）攜帶者中觀察到，這種母體免疫活化的缺失與胚胎侵襲能力差有關。 當胎兒比母親擁有更多的 HLA-C2 基因，以及胎兒有來自父親或卵母細胞捐贈者的額外HLA-C2 等位基因時，這一點就變得很明顯。

輔助妊娠與非醫學輔助妊娠不同。 這些患者有時每次移植會接受超過 1 個胚胎，並且經常使用捐贈者卵母細胞、捐贈者精子或捐贈者胚胎。 當使用捐贈卵母細胞或胚胎時，胚胎不共享母體「自體」基因，因為兩組染色體均來自「非自身」個體。 換句話說，卵母細胞HLA-C 等位基因在遺傳上與代母的HL​​A-C 等位基因不同，再者，卵母細胞HLA-C 等位基因還表現額外的「父源」或非自身HLA -C，從而增加了由母親免疫子宮細胞面對的外源HLA-C 數量。

與在單一胚胎移植中使用自己的卵母細胞相比，在使用捐贈卵母細胞或雙胚胎移植的EVT 細胞中表達更多父系HLA-C 更有可能導致至少1 個非自身HLA-C2（即使以白種人群體的HLA-C2 等位基因頻率計算）。胚胎植入失敗可能發生在免疫抑製過多、KIR AA 單倍型攜帶者的母親身上。

相反，免疫功能亢進導致子宮發炎環境增加，進而損害滋養層細胞。 自體免疫疾病是最著名的免疫功能亢進形式，其發作或活動會對生殖結果產生負面影響。 除了系統性自體免疫模型外，還有其他局部子宮內膜因素可能改變免疫特徵，導致植入失敗。

大量數據強調，患有子宮肌腺症、子宮內膜異位症和慢性子宮內膜炎(CE) 等子宮組織疾病或肥胖、多囊性卵巢症候群和自體免疫等全身性疾病的女性有異常的免疫反應。 環境和發炎訊號可以改變類固醇激素驅動的子宮內膜基因轉錄和免疫細胞功能，導致組織穩態失衡。

在此小結，免疫系統過度活化或是壓制，都會造成懷孕失敗。

子宮肌腺症

雌激素受體表達、黃體素受體表達缺乏和繼發性孕激素抗性與受影響患者遭受的胚胎損失有關。 在子宮肌腺症中，性類固醇激素異常導致的免疫反應受損與著床失敗有關。

研究發現，與子宮腺肌症女性相比，促發炎細胞因子（如白細胞介素(IL)6、IL1b、幹擾素-α 和腫瘤壞死因子α）以及抗發炎或調節介質（例如IL10 和轉化生長因子β）升高。帶控制。 多項研究觀察到子宮肌腺症中免疫細胞的活化和免疫可溶性因子的釋放。 他們描述了與對照組相比，子宮腺肌症患者淋巴細胞和巨噬細胞數量增加：Th17 細胞 IL6、IL10 和 IL17 增加； 調節性 T (Treg) 細胞 (FOXP3) 減少； 25 種蛋白質的變化部分涉及免疫反應、發炎反應和補體活化。 此外，在患有子宮肌腺症的女性中，uNK 細胞功能障礙被描述為與較低的著床率相關。

這些研究表明，雌二醇水平的局部升高和/或黃體酮水平的降低，以及免疫系統的調節，可以解釋在受子宮腺肌病影響的女性中觀察到的較差的生殖結果。

子宮內膜異位症

類固醇激素在正常人子宮內膜間質纖維母細胞中誘導獨特的全基因組特徵，而在子宮內膜異位症中則具有異常特徵。 在子宮內膜異位症患者中觀察到子宮免疫譜存在廣泛的促發炎變化。 巨噬細胞 (M)、未成熟樹突狀細胞和 Treg 細胞的行為不同。 促發炎性 M1相對於抗發炎性 M2 占主導地位，且 NK 細胞在受影響女性的子宮內膜中表現出異常活性。 Th17/Treg 細胞失衡也已被描述。 這種促發炎狀態是與植入失敗相關的發病機轉。

另一方面，針對 KIR 表達的研究表明，與對照組相比，與子宮內膜異位症相關的抑制性受體 KIR2DL1 的表達量更高。 一些研究表明，子宮內膜異位症患者中弱活化基因 KIR2DS5 與 HLA-C2 結合的頻率較低。 在患有子宮內膜異位症的女性中觀察到激活 KIR3DS1 的頻率較低，而抑制性 KIR-HLA I 類組合的頻率較高（兩者均賦予更強的抑制模式）。

慢性子宮內膜炎

在局部感染或月經期間觀察到的局部巨噬細胞和樹突狀細胞數量的增加歸因於它們的吞噬特性以及在清除受感染的凋亡細胞和細胞碎片中的積極作用。 在 CE 患者樣本中，與非 CE 患者樣本相比，觀察到 CD68+ M 的百分比增加。

胰島素抗性、肥胖和多囊性卵巢綜合症

蛻膜化是人類子宮內膜基質纖維母細胞分化為分泌性蛻膜細胞的過程，是妊娠建立過程中的關鍵事件。 透過黃體素受體的黃體素訊號傳導對於蛻膜化至關重要。 高胰島素血症和胰島素抗性會損害這種訊號傳導，對子宮內膜容受性產生負面影響。 眾所周知，這兩種情況都存在於肥胖症和多囊性卵巢症候群中，這是兩種與生育力低下相關的常見代謝性疾病。

此外，在肥胖女性中發現了子宮容受性以及蛻膜化和著床標記的顯著變化，這表明子宮內膜功能障礙的分子機制。 肥胖與肥胖和非肥胖受試者之間顯著的子宮內膜轉錄組差異相關。 類固醇激素訊號在子宮蛻膜化過程中與胰島素訊號交叉，這對與胰島素抗性和不孕症相關的妊娠併發症具有重要意義。 肥胖患者子宮內膜基因表現的改變可能導致肥胖不孕症患者的植入率較低。 來自 PCOS 女性的子宮內膜基質成纖維細胞受損的孕酮介導的蛻膜化和異常的細胞因子譜，並促進體外免疫細胞遷移的增強。

患有 PCOS 的正常體重女性的子宮內膜 CD68+ M、CD163+ M2 巨噬細胞、CD1a+ iDendritic 細胞和 CD8+ T 細胞的百分比顯著高於正常體重對照女性。 患有 PCOS 的超重女性中 CD68+ M 的百分比顯著高於超重對照組。 在 PCOS 中，子宮內膜 CD56+ NK 和 CD163+ M2 巨噬細胞之間存在正相關性，顯示子宮內膜免疫細胞與胰島素抗性之間存在關聯。 患有 PCOS 的女性的子宮內膜免疫細胞發生了改變 ，從而導致慢性低度發炎狀態，這種狀態與肥胖無關，但與生殖障礙有關。

與 PCOS 相關的臨床特徵，單獨和/或聯合，可能導致子宮內膜性激素受體和輔助受體表達失調； 葡萄糖轉運及利用受損，增加子宮內膜胰島素抗性； 並導致慢性低度發炎、免疫功能障礙、子宮血管改變、子宮內膜基因表現異常、與復發性生殖衰竭（復發性流產或復發性著床失敗）相關的細胞異常。

RIF 的遺傳因素

眾所周知，染色體異常（例如非整倍體或染色體重排）會導致早期妊娠失敗和復發性流產 (RPL) 。 臨床流產標本的受孕產物絕大多數是非整倍體，最常見的是懷孕早期的 16 三倍體和 22 三倍體 。 儘管遺傳因素對早期妊娠失敗的影響已得到充分證實，但遺傳因素在復發性著床失敗中的作用卻鮮為人知。

為了成功著床，胚胎成熟和子宮容受性必須同時發生，這樣「WOI」在排卵後 7-10 天開放 48 小時。 在此期間，有能力的囊胚的著床是可能的，並且各種胚胎和母體機制以高度協調的方式相互作用。 

胚胎遺傳學

能夠成功著床的「優質」胚胎必須從優質的成熟卵母細胞和精子開始，每個卵母細胞和精子都含有一組單倍體染色體。 長期以來，人們一直認為，人類女性的卵母細胞數量在子宮內達到高峰（600-700 萬個），通常在懷孕 20 週左右。 到出生時，卵母細胞數量已下降至 100-200 萬個，而在初潮時，卵母細胞由於萎縮，數量再次下降至 400,000 個 。 這種逐漸下降也與卵母細胞質量下降有關，並在 37 歲後加速。 根據未採取節育措施的歷史人口的數據，女性生育能力隨著母親年齡的增加而下降。 卵母細胞的品質似乎與數量無關，因為年齡相近且無不孕史的女性使用定時供體授精的受孕機會相似，不受其起始竇卵泡計數的影響。 此外，捐贈卵母細胞非常成功，以 20 多歲捐贈者的卵母細胞培育出的胚胎，其著床率與捐贈者而非受贈者相似。

與年齡相關的不孕症的部分原因可能是減數分裂中錯誤數量的增加，特別是染色體分離錯誤。 這會導致非整倍體卵母細胞和非整倍體胚胎的著床潛力降低。 雖然在老年女性中發現整倍體胚胎移植會降低著床率、臨床懷孕率(CPR) 和活產率(LBR)，從而表明與年齡相關的不孕症涉及非整倍體以外的機制，毫無疑問，選擇性移植整倍體胚胎，改善了與年齡相關的生育率下降。

2014 年的一項研究表明，40 歲女性的囊胚非整倍體率高達 58%，43 歲女性則高達 83%。 高齡婦女的囊胚整體品質往往較差。 事實上，體染色體單體、單倍體和多倍體通常甚至不會進展到囊胚階段，並且在檢測到臨床懷孕之前就被陰性選擇。 通常，具有全染色體非整倍體的胚胎的植入潛力可以忽略不計。 相較之下，節段性非整倍性（通常發生在植入前胚胎中，涉及超過 15 兆鹼基的染色體片段的缺失或獲得）的臨床意義尚不清楚。 鑑於節段性非整倍性胚胎在懷孕早期流產標本中的顯著盛行率，其著床潛力可能會降低。

鑲嵌胚胎具有不同比例的正常細胞和異常細胞。 最近的文獻表明，與嵌合性 <50% 的胚胎相比，非整倍性百分比較高 (>50%) 的嵌合胚胎的著床率降低。 鑑於非整倍體植入前基因檢測診斷嵌合體的局限性，一些在滋養外胚層活檢中表現出高水平嵌合體的胚胎實際上可能是完全非整倍體。

就精子遺傳學而言，脫氧核糖核酸斷裂已被探討為復發性著床失敗的潛在原因，但研究一直相互矛盾。 精子脫氧核糖核酸碎片測試之間沒有標準化，並且研究具有顯著的異質性，因此目前無法得出任何明確的結論。

患者的遺傳學

母體血栓形成傾向，包括 V 因子 Leiden (FVL)、凝血酶原和亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 基因的突變，也在 RIF 的病因中進行了探索。 沒有高品質的證據支持對夫妻中的這些突變進行常規篩檢。 一項小型研究報告稱，RIF 患者的MTHFR c.677C>T 多態性與Hardy-Weinberg 平衡存在顯著偏差，特別是具有相反純合基因型的夫婦的比例高出四倍，從而表明存在雜合子劣勢。 有趣的是，MTHFR 677T 純合子的整倍體胚胎的植入失敗率顯著較高。 這項研究受到樣本量較小的限制，應該在較大的人群中重複。

對母體 uNK 細胞免疫球蛋白樣受體 (KIR) 基因型的研究顯示 KIR A 抑制單倍型的優越性。 一項涉及 668 個整倍體單一胚胎移植的大型研究報告稱，與 KIR B 患者相比，KIR A 患者的懷孕流失率顯著降低（分別為 16% 和 28%）。 這種風險受到移植胚胎 HLA-C 基因型的顯著影響，證實了母體和胚胎機制之間交互作用對於成功植入的重要性。

其他基因變化，包括ANXA5 基因內攜帶M2 單倍型的夫婦，該基因編碼胎盤抗凝蛋白膜聯蛋白5，並與胎盤介導的產科併發症相關，儘管證據有限，但可能會增加復發性著床失敗的風險。

子宮內膜遺傳學

即使擁有最高品質的囊胚，子宮內膜也必須具有選擇性並且易於著床。 三分之二的著床失敗被認為是繼發於子宮內膜容受性欠佳。 有鑑於此，子宮內膜容受性分析 (ERA) 被開發出來，它可以分析超過 200 個被認為與子宮內膜容受性有關的基因的表達。 移植前進行的子宮內膜切片理論上可以確定個人化的 WOI。 最近的一項系統性回顧討論了有前景的研究，但最終得出的結論是，目前數據不足，需要進行更多研究。

總之，染色體拷貝數不正確是成功植入的主要障礙。 具有其他染色體亞錯誤的胚胎的植入成功率也可能有限。 親代變異是否影響所得胚胎的植入潛力是未來研究的一個課題，子宮內膜的轉錄狀態也是如此。

RIF 的解剖異常

肌瘤、息肉、子宮腔沾黏、苗勒氏管異常和輸卵管積水等解剖病變都可能損害胚胎植入。 本綜述的這一部分總結了這些病症的手術治療，以優化體外受精的生殖結果。

肌瘤

肌瘤已被認為透過多種機制對植入產生不利影響，包括靜脈充血、血管供應減少、子宮肌層收縮增加、甘油肽水平升高以及HOXA10 和IL10 水平降低。 肌瘤對生殖結果的影響與位置有關。 黏膜下肌瘤的存在會使 IVF 後的懷孕率降低 70%，而子宮肌瘤切除術會使臨床懷孕率增加一倍。 相反，漿膜下肌瘤對接受 IVF 的女性的臨床懷孕率、活產率或流產率 (MR) 沒有影響，且子宮肌瘤切除術不會改善結果。

壁內肌瘤的影響和子宮肌瘤切除術在改善生殖結局方面的作用仍不清楚。 對 28 項研究的統合分析顯示，接受 IVF 的非腔體扭曲性肌瘤女性的懷孕率、著床率和活產率顯著下降，而流產率則增加。 回顧性數據表明，肌壁間肌瘤的負面影響僅限於肌瘤> 2 cm。 儘管一些前瞻性研究顯示肌壁間肌瘤切除術後生育能力增強，但統合分析未能證明懷孕率、流產率或活產率顯著改善。 美國生殖醫學會 (ASRM) 和加拿大婦產科醫師協會都建議不要對無症狀、非腔室扭曲的肌壁內肌瘤患者進行子宮肌瘤切除術。 然而，子宮肌瘤切除術可根據個人情況考慮，考慮肌瘤大小、手術風險以及妊娠併發症的可能性，如肌瘤變性引起的疼痛、先兆畸形和產後出血。

息肉

子宮內膜息肉是復發性著床失敗中最常見的子宮病變。 與肌瘤一樣，它們與甘油磷脂增加和 HOXA10 和 IL10 水平降低有關。 HOXA11 信使核糖核酸、類胰島素生長因子結合蛋白 1 和腫瘤壞死因子 α 水準也有所增加。 此外，與生育和不孕對照組相比，息肉女性的子宮內膜有組織學異常。

一項隨機對照試驗(RCT) 對215 名患有子宮內膜息肉的女性進行宮腔內人工授精，結果顯示，無論息肉大小如何，宮腔鏡息肉切除術後妊娠率均增加了一倍。

尚無 IVF 前息肉切除術的隨機對照試驗； 然而，一些回顧性研究未能顯示臨床懷孕率或活產率的改善。 此外，統合分析數據表明，無論子宮病理如何，僅診斷性子宮腔鏡檢查即可改善 IVF 後的生殖結果。 顯然，需要更多的研究來闡明息肉切除術何時可以根據息肉的大小和位置增強植入。 無論如何，在計劃息肉切除術時，門診子宮鏡息肉切除術應該是首選技術。

子宮縱膈

縱膈子宮是不孕女性最常見的苗勒氏管異常。 與對照組相比，子宮縱膈女性的臨床懷孕率降低、流產率增加、早產率增加以及分娩時胎位不正的發生率增加。 這些受損的產科結果可能是由於血管化和胎盤發育不良、對類固醇的敏感性降低以及子宮收縮不協調造成的。

子宮腔鏡膈膜成形術是否可以改善生殖結局已變得越來越有爭議。 觀察性研究表明，子宮腔鏡中膈成形術後懷孕率顯著提高，流產率降低； 然而，其中一些研究缺乏對照組，且大多數研究在診斷標準、手術指徵和追蹤方面存在不一致。 第一個也是唯一一個關於膈膜成形術後生殖結果的隨機對照試驗，稱為隨機子宮膈板橫切試驗，於 2021 年 4 月發表。 80 名患有縱膈子宮且有不孕、流產或早產史的女性被隨機接受縱膈切除術或期待治療。 結果顯示，持續懷孕率、活產率或早產率沒有顯著差異。 儘管這些數據令人信服，但人們對納入的診斷標準提出了擔憂。 在研究的前5年中，膈膜長度的標準是子宮腔的四分之一； 然而，在過去 5 年中，膈膜的長度限制被取消，這反映了歐洲人類生殖和胚胎學協會的指導方針。 因此，有些人推測，該隨機對照試驗可能低估了膈膜成形術的益處，因為將具有正常子宮的患者納入了 ASRM 標準。 目前的 ASRM 指南於 2016 年最新更新，指出對不孕症患者「考慮」子宮腔鏡膈膜成形術是「合理的」； 然而，需要使用一致的診斷標準進行額外的隨機對照試驗來建立實證治療指引。

子宮腔沾黏

據研究，8% 的不孕症患者和 38% 的早期流產女性存在子宮腔沾黏。 在一項針對 2,151 名患有阿謝曼症候群的女性的研究中，43% 患有不孕症。 沾黏可能會阻塞輸卵管或子宮頸管，擾亂胎盤發育，並損害精子運輸和著床。

儘管沒有評估子宮腔鏡沾黏鬆解術的高品質隨機對照試驗，但多項隊列研究支持手術治療沾黏。 據通報，阿舍曼症候群子宮腔鏡沾黏鬆解術後的懷孕率範圍為 32% 至 81%，取決於沾黏嚴重程度 (102)。 一項針對 90 名復發性流產患者的研究表明，手術後，活產率從 18% 增加到 64% (103)。 同樣，對 36 項研究的系統性回顧報告稱，粘連鬆解術後的懷孕率為 63%，受孕者的 活產率為 75% (104)。 儘管沾黏鬆解術後的懷孕率良好，但患有 Asherman 的女性仍面臨早產、胎盤異常和子宮破裂的風險 (104)。

輸卵管積水

輸卵管積水的存在會使接受 IVF 的女性著床率、臨床懷孕率和活產率降低 50%。 這種不利影響是由輸卵管積水介導的，可能導致直接胚胎毒性、子宮內膜容受性受損和機械沖洗。

眾所周知，IVF 前進行輸卵管切除術可使臨床懷孕率翻倍。 儘管輸卵管切除術通常被認為是治療輸卵管積水的黃金標準，但 2 項隨機對照試驗表明，近端輸卵管閉塞術後 IVF 的結果與輸卵管切除術的結果相當。

輸卵管積水抽吸和硬化療法已被評估為輸卵管切除術的替代方案。 Cochrane 回顧顯示，輸卵管積水抽吸後接受 IVF 的女性心肺復甦率有所提高； 然而，數據品質很差。 吸入的液體通常會迅速重新累積。 儘管沒有隨機對照試驗評估硬化療法，但前瞻性控制研究和總和分析顯示，與不進行干預相比，在 IVF 前接受硬化療法的女性著床率和懷孕率有所提高。 ASRM 指引目前建議對接受 IVF 的輸卵管積水婦女進行輸卵管切除術或近端輸卵管閉塞術； 然而，抽吸和硬化療法似乎比不干預要好。 此外，新輸卵管造口術對於輸卵管積水的良好預後似乎也能消除輸卵管積水對 IVF 成功率的不利影響，同時使患者能夠嘗試自然受孕。

總之，復發性著床失敗可能與腔扭曲肌瘤、子宮內膜息肉、子宮腔沾黏、子宮隔膜和輸卵管積水有關。 對於患有這些疾病的女性，可以考慮進行手術，以優化胚胎植入。 許多現有文獻都受到樣本量小、納入和追蹤標準不同以及缺乏適當對照組的限制。 需要高品質的隨機對照試驗來彌補這些知識差距。

RIF 的血液學因素

成功的胚胎植入需要在微血管層面發生許多複雜的事件。 據推測，遺傳性和後天性血栓形成傾向可能在植入失敗中發揮作用。 眾所周知，血栓形成傾向與多種產科併發症有關，包括復發性流產。 然而，它們對復發性著床失敗的影響之間的關聯尚不清楚。 有人提出，血栓形成傾向與復發性著床失敗之間的潛在機制是由於蛻膜血管或絨毛膜血管的血流受到干擾，損害了胚胎的初始血管化過程。 該機制尚未得到大型隨機對照試驗的驗證，現有數據存在衝突。

為了了解血栓形成傾向如何影響成功的胚胎著床，回顧著床的 3 個階段是很重要的：就位、黏附和侵入。 就位涉及合體滋養細胞和子宮上皮上微絨毛的交會。 接下來是黏附，胚胎變得更穩定地附著在子宮上皮上。 最後，合體滋養細胞侵入子宮壁和脈管系統。 這過程的改變無疑會阻礙植入的成功； 然而，關於後天性和遺傳性血栓形成傾向對復發性著床失敗的影響的現有數據主要由病例對照研究組成，其中許多研究的結果相互矛盾。

遺傳性過血栓體質

常見的遺傳性血栓形成傾向包括FVL、凝血酶原基因、MTHFR 突變以及抗凝血酶III 和蛋白C 和S 等天然抗凝血劑的缺陷。為了調查遺傳性過血栓體質和復發性著床失敗之間的關係，對45 名有血栓形成史的女性進行了病例對照研究4 個或更多失敗的IVF 週期（其中至少移植了3 個優質胚胎）與44 名健康女性作為對照相匹配，顯示凝血酶原、FVL 、MTHFR 以及蛋白C 和S 的突變發生率顯著增加，有 IVF 週期失敗史的組別中抗凝血酶 III 缺乏的比例分別為 26.7% 和 9.1% (P=.003) 。

另一方面，最近對多個資料庫進行的統合分析，包括2007 年至2015 年間發表的7 篇文章，發現接受FVL、凝血酶原基因、MTHFR 和活化蛋白C 進行IVF 的受試者的著床率沒有差異抗性突變。 同樣，現有最大的數據集是對594 名女性進行了回顧性分析，並在經歷了平均7 個失敗的IVF 週期後接受了過血栓體質測試，並將其與同一醫療機構的637 名生育女性和17,337 名女性成員進行了比較。 在這項研究中，沒有發現復發性著床失敗和活化蛋白 C 抗性、FVL、凝血酶原突變和抗磷脂抗體 (aPL) 之間存在顯著關聯。

後天性過血栓體質

後天性過血栓體質，特別是抗磷脂抗體（ aPL），雖然與復發性流產和產科併發症顯著相關，但其與復發性著床失敗的相關性證據卻相互矛盾。 2021 年的一項病例對照研究評估了 29 名有復發性著床失敗病史的女性和 10 名健康育齡女性作為對照組，對所有她們的血清抗磷脂抗體水平進行了測量和比較。 這項研究發現，研究組和對照組之間的抗磷脂抗體血液水平沒有差異，但抗心磷脂抗體免疫球蛋白 G 在 3% 的復發性著床失敗組中高於正常水平。 雖然較早期的研究表明復發性著床失敗患者的抗磷脂抗體頻率增加，例如 Sauer 等人的病例對照研究。 8% 的復發性著床失敗女性出現超過 1 種陽性抗磷脂抗體，而對照組女性的比例為 1.5%，而其他幾位女性似乎並未顯示出相關性。 例如，一項對99 名接受IVF 的女性進行的研究未能證明，攜帶抗磷脂抗體的女性的著床率(14%) 顯著低於沒有這些抗體的女性(24.1%，P=.127) 。 此外，在 40 名 IVF 患者的研究族群中，抗磷脂抗體陽性和抗磷脂抗體陰性 IVF 患者之間的 IVF 嘗試次數和胚胎植入成功率沒有差異。 考慮到上述內容以及對目前和過去文獻的詳細回顧，加拿大生育和男科學會發布了2020 年臨床實踐指南，指出不建議對復發性著床失敗患者進行遺傳性或後天性過血栓體質檢測，因為沒有足夠的證據表明復發性著床失敗患者更有可能受到遺傳性或後天性過血栓體質的影響。

過血栓體質的治療

目前尚無明確的臨床證據顯示對未診斷為過血栓體質的復發性著床失敗患者進行經驗性治療。 然而，各種研究顯示低分子量肝素等治療對診斷為過血栓體質的患者有一定療效。 在一項隨機對照試驗中，83 名女性曾有3 次或以上IVF 失敗史，且診斷為遺傳性或後天性過血栓體質，從胚胎移植之日直至分娩，預防性服用肝素顯著改善著床率、臨床懷孕率和活產率 。 一項針對234 名未進行血栓形成傾向篩檢且有1 個或多個IVF 週期不成功的受試者進行的回顧性病例對照研究顯示，接受阿斯匹靈和/或肝素治療組的活產率、臨床懷孕率和流產率沒有改善。 結論，患者和提供者需要權衡這些藥物的風險/益處。

RIF 中的微生物組

人類微生物組已被確定為正常人類生理和體內平衡的重要、相互作用和共存的部分。 微生物組一詞是指一整套微生物，包括細菌、病毒、噬菌體、古細菌和真菌，根據不同局部微生物的組成，它們發揮著從代謝、表觀遺傳到免疫等多種功能。 重要的是，人體和微生物之間持續、動態的平衡與人類的健康和疾病狀態有關。

女性生殖道的微生物組形成從陰道到輸卵管的連續體，並且沿著該道的微生物組成不斷變化。 大多數陰道細菌是乳酸桿菌，主要有 4 種：捲曲乳桿菌、詹氏乳桿菌、惰性乳桿菌和加氏乳桿菌。 一般來說，乳桿菌屬是女性生殖道生理菌叢的一部分。 除了乳酸之外，乳酸桿菌還會產生細菌素、過氧化氫和益生菌，這些都有助於促進陰道健康和胚胎植入和存活所需的支持環境。 成功的胚胎植入被認為取決於染色體組成和發育中胚胎的品質、胚胎健康以及子宮內膜內膜的接受和免疫狀態或子宮內膜健康的組合。 發炎反應對子宮內膜容受性的破壞被認為會影響胚胎的健康並阻止成功植入。 目前，已知子宮腔並非無菌，且對子宮內或子宮內膜微生物組的研究越來越多，並承認存在。 然而，由於採樣過程的侵入性，子宮腔微生物群的最終組成及其在生殖中的作用仍有待完全確定。

總體而言，已定義了兩種類型的子宮微生物組成：乳酸桿菌為主（> 90％乳桿菌）和非乳桿菌為主（< 90％乳桿菌與> 10％其他細菌）。 在這 2 種因素中，後者與 IVF 和活產病例的生殖成功率下降有關。 2016 年，莫雷諾等人指出子宮內膜微生物成分含有大量乳酸菌與成功植入相關，而具有較低數量的乳桿菌屬的組合物高比例的陰道加德納菌和鏈球菌導致不良的生殖結果。 日本對不孕症女性的一項研究表明，子宮內膜環境主要由非乳酸菌主導的微生物群組成。 最近，Ichiyama 等人比較了 145 名復發性著床失敗女性和 21 名患有男性不孕症的健康對照者的陰道和子宮內膜微生物特徵。 復發性著床失敗組的陰道室中乳酸菌水平較低，而子宮內膜組與對照組相比沒有顯著差異。 此外，復發性著床失敗組其他 14 種屬（Atopobium、Megasphaera、Gardnerella、Prevotella、Schlegelella、Delftia、Burkholderia、Sphingobacteria、Dietzia、腸球菌、微球菌、Ralstonia、Leucobacter 和 Hydrogenophaga）的水平顯著升高。腔內細菌數量比陰道數量少1/100 至1/10,000，且優勢程度不同，顯示微生物群落獨立共存。研究調查復發性著床失敗時，陰道乳酸菌數量與子宮內膜乳酸菌數量相比，似乎成為預測性生物標誌物。

儘管前景樂觀，但另一項研究發現IVF 患者的乳酸菌濃度與懷孕之間沒有相關性，顯示其他細菌，黃桿菌屬，是子宮微生物群中最豐富的，而最近的一項研究僅檢測到乳酸菌在IVF 患者中的非懷孕婦女的子宮內膜樣本中存在。

上述研究對於子宮內膜甚至陰道微生物組組成和復發性著床失敗都有不同的結果。 陰道是否有乳酸菌是沒有爭議的。 然而，子宮腔或子宮內膜微生物群的組成和起源仍存在爭議。 為了回答這些問題，幾個小組試圖確定非懷孕子宮內膜微生物組。 Verstraelen 等人分析了 19 名女性的子宮內膜樣本，結果顯示缺乏乳酸桿菌，且環境主要是擬桿菌門和變形菌門。 溫特斯等人研究了 45 名因子宮肌瘤而接受子宮切除術的婦女的子宮內膜樣本的微生物特徵，並報告這些樣本中幾乎不存在乳酸桿菌。 子宮內膜微生物組的收集是在術後打開子宮後進行的，從而規避和防止（內）子宮頸途徑和潛在的污染。 他們還報告說，這些樣本中幾乎不存在乳酸桿菌，因此，子宮內膜微生物組的核心成分是什麼的問題尚未完全得到解答。

慢性子宮內膜炎代表與不良生殖結果（例如復發性著床失敗）相關的子宮內膜發炎狀態。 對診斷為 CE 的女性與非 CE 女性進行比較的研究表明，子宮內膜微生物組的細菌組成存在顯著差異。 有人認為，子宮腔內微生物的不平衡狀態會導致局部炎症，進而干擾胚胎發炎。 由於健康的子宮內膜微生物組成尚未確定，因此與菌叢失調相關的可疑細菌包括鏈球菌科、葡萄球菌科、腸桿菌科、加德納菌屬和非乳桿菌為主的組合物。

未來的研究需要重點關注標準化可重複的子宮內膜取樣技術、子宮內膜生態失調狀態的孕前檢測，並確定恢復子宮內膜健康、防止植入失敗並讓存活胚胎發揮其植入潛力的成功治療方法。

RIF 的內分泌因素

子宮內膜及其週期性變化的內分泌調節

子宮內膜為發育中的胚胎的著床提供了環境，在懷孕的建立中發揮著至關重要的作用。 這種組織的一個獨特之處在於，它在類固醇激素的影響下經歷增殖和分化，然後在沒有懷孕的情況下組織分解和排出。 這個過程被稱為月經週期，對於大多數女性來說是可以預測的，正常範圍為 25-35 天，並且在正常月經女性的成年期間會重複約 400 次。

子宮內膜有 2 個功能和組織學上不同的層：功能層和基底層。 功能層包括子宮內膜的上三分之二，是每月增生和分化的過渡層。 基底層包括鄰近子宮肌層的子宮內膜下三分之一，其主要作用是月經後功能層的再生。 在分子層面上，性類固醇透過同源受體發揮作用，啟動特定基因級聯的表達，並誘導子宮內膜中旁分泌、自分泌和內分泌介質的表達。 雌激素的主要作用是在卵巢週期的卵泡期誘導增殖變化，而黃體酮則需要在分泌期下調子宮內膜的增殖活性和分化，為著床做準備。

子宮內膜內分泌失調導致 RIF 的潛在機制

鑑於雌激素和黃體素對子宮內膜及時增殖和分化的重要性，已經提出了許多可能透過子宮內膜內分泌失調導致著床失敗的途徑。 其中包括以下內容。

黃體期缺陷

由於黃體酮在子宮內膜著床準備過程中起著至關重要的作用，因此可以想像，黃體功能不佳可能會導致著床失敗。 與此理論一致，與導致著床失敗或流產的週期相比，導致正常早期妊娠發育的週期似乎具有更高的黃體中期黃體酮水平。 然而，仍缺乏支持黃體期缺陷作為著床失敗原因的高品質數據。 由於尚未建立可靠的診斷策略，這個問題變得更加複雜。

受控卵巢過度刺激期間的超生理雌激素環境

這可能導致黃體素水平過早上升並加速分泌結構的轉變。 此外，子宮內膜不同細胞區域的發育可能會缺乏同步性，進而進一步損害胚胎著床。 事實上，刺激後子宮內膜轉錄組的畸變已被記錄，並且據報導，在45%–100% 的周期中，子宮內膜組織學進展長達2 天以上，並伴隨黃體素過早升高。 這種機制在植入失敗中的潛在作用得到了數據的支持，這些數據表明，當在黃體素水平過早升高的周期中產生的胚胎被冷凍並在隨後的周期中植入時，正常妊娠率會恢復。

冷凍胚胎移植週期中的超生理雌激素水平

也假設接受冷凍胚胎移植的女性在人工準備週期中雌二醇的超生理水平可能會影響黃體過渡並對植入產生不利影響。 然而，奧斯曼等人的一項研究在比較生理和超生理雌激素水平時沒有發現任何轉錄組或表觀遺傳學變化。

冷凍胚胎移植週期中黃體素給藥的時間和長度

隨著轉錄組子宮內膜容受性測試的發展，黃體素暴露時間長短在植入失敗中的作用成為患者評估和治療的核心。 然而，這個問題的相對普遍程度仍未確定，部分原因是用於識別問題的測試不充分。

準確評估子宮內膜容受性的挑戰

伴隨荷爾蒙刺激變化的子宮內膜組織學變化已被徹底研究。 諾伊斯等人在他們的經典論文中。 認為分泌性子宮內膜的快節奏結構變化允許根據組織學評估來確定子宮內膜時間。 然而，隨後，組織學子宮內膜測時作為優化生育治療時機的工具的效用受到質疑。 首先，已經描述了給定子宮內膜活檢樣本的日期有顯著的觀察者間和觀察者內差異。 這些差異大部分是由於在腺體-間質不同步的情況下難以確定準確的子宮內膜時間。 此外，當 Coutifaris 等人將子宮內膜測時作為不孕檢查的一部分時，其效用受到了挑戰。在一項大型多中心前瞻性試驗中證明，異相活檢結果無法區分生育和不孕夫婦。 因此，雖然子宮內膜測年的描述已被證明是研究現代治療對子宮內膜進展的影響的有用框架，但它作為不孕症篩檢工具的臨床價值非常小。 因此，不建議將這些努力作為不孕症或復發性著床失敗夫婦評估的一部分。

最近，以研究子宮內膜轉錄組景觀的特徵，來確定健康女性和接受 IVF 的不孕女性週期進展的分子生物標記的子宮內膜定時基因表現特徵已轉化為臨床可用的診斷工具； 其中包括 ERA 測試和子宮內膜容受性圖 (ERＭ) 。 在這些商業測試中，ERA 測試是第一個作為工具上市的，可以幫助臨床醫生透過調整黃體酮給藥時間，在荷爾蒙替代治療週期中個性化冷凍胚胎移植。 最初的 ERA 特徵使用 238 基因微陣列面板，並在卵母細胞捐贈者自然週期中獲得的樣本中開發。 隨後，在改良的自然週期和不孕症患者的荷爾蒙替代治療週期中收集的活檢中進行了額外的驗證，並且 ERA 測試被轉移到核糖核酸測序平台。 ERA 測試將子宮內膜樣本分為 7 種可能的情況。 另一種具有類似目的的市售測試是窗口植入測試，透過基於聚合酶鏈反應的 11 個與 WOI 相關的基因的定量來評估自然週期中子宮內膜的接受性或非接受性。 同樣，ERＭ使用基於聚合酶鍊式反應的定量來評估大約 40 個參與子宮內膜增殖和與胚胎植入相關的母體免疫反應的基因的表達。 ERＭ將子宮內膜樣本分類為接受前、接受中或接受後。 這 3 種市售診斷測試是透過使用人工智慧方法分析子宮內膜轉錄組數據而開發的。 不幸的是，這些測試都沒有使用非選擇研究設計進行驗證，儘管行銷ERA 測試的公司進行了一項很有希望的初步研究，但許多研究表明該測試無助於改善不孕婦女的植入。 因此，目前沒有足夠的證據表明普遍性使用這些轉錄組測試對患有不孕症的女性有益，僅在必要時考慮使用。

結論

反覆著床失敗代表了生殖醫學的下一個前沿領域。 儘管胚胎學實驗室和臨床實踐的努力顯著改善了結果，但其餘的失敗代表了更大的挑戰。 當我們尋求 1 個胚胎相當於 1 個活產的難以捉摸的目標時，需要更多的研究來調查可能改變或優化的免疫學、遺傳、解剖學、血液學、微生物和內分泌因素。

抗磷脂抗體症候群的成因與分類

 抗磷脂抗體症候群的成因與影響：

抗磷脂抗體症候群的分類：

醫學教育：何謂排斥，醫學有嚴謹定義，不能亂用

 有鑒於常有不孕夫妻或重複流產患者受到坊間非專業人士誤導，於治療期間誤信本身有所謂『排斥胎兒』問題，特就『排斥』的醫學現像進行說明：

A：超急性排斥，數分鐘到數小時發生，如輸血錯誤。

B：急性排斥，一週以上發生，CD8細胞主導。

C：慢性排斥，數月到數年發生，CD4和B細胞主導。

甲狀腺自體免疫疾病對婦女和懷孕有何影響？

先廣告一下何醫師的研究，發表在生殖醫學界最重量級期刊：Human Reproduction，中譯『人類生殖』，2021年，期刊衝擊指數 Impact Factor：6.353，意思是超級棒棒。有關甲狀腺自體免疫疾病增加卵巢早衰的研究論文。

本論文同時榮獲2021年台灣生殖醫學會不孕症基金會最佳論文獎

Q：甲狀腺素是什麼？甲狀腺素如何製造？

A：甲狀腺素是一種含碘的雙酪氨酸荷爾蒙，主管人體能量代謝。甲狀腺素在甲狀腺濾泡製造，製造甲狀腺素需要原料：碘和酪氨酸，需要工具：甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化酶，如下圖：

Q：甲狀腺自體免疫疾病是什麼，怎麼認定？

A：甲狀腺自體免疫疾病屬於體液型自體免疫疾病，身體會製造對抗甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化酶蛋白以及甲狀腺刺激素受體的抗體，造成它們的功能異常。有些人會呈現甲狀腺亢進，有些人會甲狀腺低下。甲狀腺自體免疫疾病可在血液中發現這些抗體。

Q：這些抗體有何影響？

A：這些抗體會交叉攻擊卵巢組織，長期下來會導致卵巢內原始濾泡及卵細胞萎縮，導致卵巢早衰，何醫師就幫許多卵巢在20歲到30歲就早衰甚至停經的女性診斷出甲狀腺自體免疫疾病。另外，這些抗體也會導致早期流產以及胎兒成長遲緩，不是因為這些抗體直接攻擊胎兒，而是這些抗體使甲狀腺素製造功能異常，使甲狀腺素低下，造成胎兒停止發展。

Q：我有甲狀腺亢進，現在甲狀腺素功能正常，有關係嗎？

A：大部份甲狀腺亢進患者，都是甲狀腺自體免疫疾病，雖然表面上好像甲狀腺素功能正常，實際上卻是甲狀腺素低下，還要補充甲狀腺素才夠。如下圖：

有補充則流產率和早產率都下降，如下圖：

子宮內膜異位症：免疫機轉與治療的新選項

何彦秉醫師  臺灣子宮內膜異位症學會 秘書長

子宮內膜異位症其定義為子宮以外的地方出現子宮內膜類似的組織，據估計約有10%的生育年齡女性有子宮內膜異位症。2008年美國醫療照護支出中，子宮內膜異位症患者每人每年約支出4000美元，這個數字已經相當於第二型糖尿病、類風濕性關節炎以及克隆氏症所支出的費用。子宮內膜異位症有三種獨特的型態，包括腹膜型、卵巢型、以及直腸陰道型子宮內膜異位症。儘管婦科醫師、生殖醫學專家和研究者，持續的在尋找子宮內膜異位症形成的病因，對於該病發生在子宮微環境的完整理解與調查仍然有一個巨大的需求。然而子宮內膜異位症本質上就是一個發炎性的疾病，近年來在這方面的進展也許可以提供治療子宮內膜異位症的一個新方向。

不管在任何疾病，發炎反應均是誘發細胞轉移和侵襲的主要機轉之一。和涉及細胞增殖和浸潤的子宮內膜異位症的情況基本上是相似的。在子宮環境中，所有免疫細胞（如巨噬細胞、自然殺手細胞和 T 細胞）的基本功能受到促炎介質（如前列腺素、金屬蛋白酶、細胞素和趨化因子）濃度增加的調節。促炎路徑阻止凋亡路徑清除生殖系統中的殘渣，因此這些不需要的細胞隨後可能沾粘到遠處的部位。調節粘附、增殖和血管生成的基本路徑為腫瘤或病變的產生創造了有利的環境。這些免疫分子不僅促進傳播和粘附，還有助於逃避免疫監視，這是細胞在異位部位粘附的主要原因之一。各種發炎分子確實是導致子宮內膜異位症及其相關症狀（如疼痛和不孕）的原因。

下面我們介紹子宮內膜異位症中起關鍵作用的重要機轉：

一 巨噬細胞

巨噬細胞負責檢測體內的外來物質並將其破壞。巨噬細胞的作用是將抗原呈遞給 T 細胞，並透過釋放細胞素來啟動發炎反應。巨噬細胞在子宮內膜異位症中至關重要，因為它們在病變粘附、增殖和血管形成以及血管生成和神經新生的過程中發揮作用。它們還會誘發神經敏感，使子宮內膜異位症患者產生疼痛。許多研究人員已經報導了細胞素分泌增加會活化巨噬細胞。而子宮內膜異位症患者異位部位各種生長因子的濃度較健康的對照組腹膜或腹腔液中的濃度升高。成纖維細胞生長因子、巨噬細胞衍生的IGF、血小板活化因子、肝細胞生長因子、血管內皮生長因子 (VEGF) 和血管生成因子等因子，比起健康受試者，子宮內膜異位症女性在異位部位濃度均較高。巨噬細胞參與促炎細胞因子的產生，從而活化神經血管生成的途徑。它們還以其廣泛的功能和表型變化而聞名。這些變化受到包括組織損傷、氧化壓力和荷爾蒙在內的控制，最終導致神經新生、血管生成、增殖、轉移和侵襲的不同途徑的活化。巨噬細胞轉移抑制因子 (MIF) 和單核球趨化蛋白-1 (MCP-1) 是導致子宮內膜異位症相關發炎反應的最強因素之一。這些因子有效且成功地將巨噬細胞召集到子宮內膜異位病變中，透過釋放促發炎細胞素和各種其他生長因子幫助它們進一步生長和增殖。 MIF 就是這樣一種發炎因子，在子宮內膜異位症的早期發展中發揮至關重要的作用。它被認為在逆行月經期間提高抗凋亡蛋白的濃度，並透過活化巨噬細胞、釋放生長因子和促進轉移、侵襲和血管生成的途徑來幫助細胞存活。原位和異位子宮內膜組織、腹膜液和子宮內膜異位症患者的周邊血中 MIF 濃度較高，而其表現與血清雌二醇濃度呈正相關。事實上， MIF 在子宮內膜異位症發展中的關鍵作用，特別是在它的早期階段。

二 樹突細胞

樹突細胞是另一群抗原呈遞細胞，高度參與免疫反應的啟動和調節，因此它們在子宮中的作用已被專門探討。異常的樹突細胞數量和功能與細胞素和趨化因子變化有關，包括一些使子宮內膜異位症發生和增殖的因素增加。它們也被認為與子宮內膜異位症產生疼痛的關係很大。

三 自然殺手細胞

自然殺手細胞是先天免疫系統中最重要的參與者之一。這些淋巴細胞不僅可以對抗病毒和其他病原體，還可以透過與細胞毒性 T 細胞結合來對抗癌細胞。子宮內膜異位症患者通常表現出較低濃度的自然殺手細胞。它們的表現和活性降低可能是患者從腹膜腔清除子宮內膜異位細胞的效率降低的原因。自然殺手細胞配體和受體的活性降低以及腹膜中抑制性細胞素的存在顯然是自然殺手細胞性能下降及無法從生殖系統中清除子宮內膜異位細胞的原因。

四 調節劑

子宮內膜異位症發展的一個重要面與女性內生殖系統中前列腺素的濃度有關，其生物合成受核因子 kappa B (NF- κB) 控制。 NF- κB是一種調節先天免疫的轉錄因子。 在細胞層面上，它控制著 DNA 的轉錄、細胞因子的產生和細胞的存活。 除了在炎症和免疫中的關鍵作用外，它還顯著參與細胞粘附、侵襲、增殖、細胞凋亡和血管生成。 這使得 NF- κB成為子宮內膜異位症發病機制的重要成分，因為所有這些事件對於疾病的發生和發展都是非常重要的。 NF- κB甚至是子宮環境中促發炎細胞素濃度和生長因子增加的罪魁禍首。所有這些過程共同幫助增殖細胞在遠處定居並發展和傳播子宮內膜異位症。基於這個原因，已有針對 NF- κB的藥理學抑製劑作為該疾病標靶治療的潛在治療劑在開發，例如Thalidomide，Ginsenoside等。

五 促炎細胞素

已知細胞素表現出多效性、細胞抑制性、趨化作用和血管生成作用，並且許多與子宮內膜異位症的發展和進展有關。介白素（IL-1、IL-33 和 IL-8）已在子宮內膜異位症中廣泛報導，特別是在血管生成、轉移、侵襲和腫瘤生成過程中的子宮內膜異位症或子宮細胞中。許多報告發現，患有子宮內膜異位症的女性在異位子宮內膜和原位子宮內膜及其腹膜液中，均表現出多種促炎細胞素和生長因子（如 IL-1、IL-6、IL-8、表皮生長因子EGF和肝細胞生長因子HGF）的基因表現和釋放增加。這會活化一種或多種反應（包括血管生成、侵襲和細胞增殖和/或轉移）。在子宮內膜異位症受試者的腹膜液中觀察到 IL-10、IL-6、IL-8、COX-2、VEGF 和 TNF-α水平升高。受影響子宮內膜的基質與細胞外基質蛋白、MMPs 的粘附增加則和 IL-8濃度升高有關。這些炎性細胞素還通過促進存活、生長、侵襲、分化、血管生成和免疫逃避在子宮內膜異位症的進展中發揮關鍵作用。單株抗體 Tocilizumab和其他拮抗這些細胞素作用的藥物可能可以有效地減少子宮內膜異位症相關的炎症。

六 荷爾蒙：雌激素受體 Alpha (ERα) 和 Beta (ERβ)

黃體素和雌激素的正常平衡水平通過有效的月經週期維持人類子宮及其子宮內膜的正常生理和功能。雌激素控制子宮內膜的增殖，而黃體素抑制雌激素的作用並有助於啟動蛻膜過程。黃體素和雌激素之間的任何不平衡都會導致子宮功能受損。在子宮內膜異位症中，當來自子宮內膜的細胞或組織附著在非天然部位時，黃體素和雌激素的效率會發生改變，通常會導致對黃體素阻抗和雌激素過量。黃體素阻抗確實可以解釋為什麼大約三分之一的子宮內膜異位症患者對使用黃體素沒有反應。過量的雌激素和荷爾蒙的失衡會導致免疫細胞局部浸潤，從而引起發炎。發炎然後觸發各種因子，並透過活化細胞增殖、血管生成、轉移和侵襲的不同途徑來幫助新建立的細胞生長成病變。 ERs 和黃體素受體 (PRs) 負責正常子宮內膜的增殖和分化。 ERα和 ERβ協同工作；然而，ERα在子宮內膜異位症中的出現率低於ERβ。ERβ牽涉到了許多細胞內信號傳遞途徑的共同標靶，其中前列腺素合成是最重要的途徑之一，而前列腺素會引起發炎並防止細胞凋亡。此外，ERβ活化各種腫瘤形成和血管生成蛋白以及上皮間質轉化 (EMT)，因而導致子宮內膜細胞進展為病變。雌激素對 MMP9/2 有深遠的影響，它參與細胞的侵襲，也負責激活 Wnt/β-catenin 等途徑。雌激素代謝酶基因表達的變化也被認為是子宮內膜異位症發病機制和雌激素過量的主要因素。 PRs 的功能是透過雌激素受體 ERα來限制雌激素濃度。在子宮內膜異位症所見低濃度的ERα被歸咎於子宮內膜異位症病變中的黃體素阻抗，這解釋了為什麼黃體素無法控制子宮內膜異位症中的雌激素濃度。

理論上，理想的解決方案是降低雌二醇水平，同時保持足夠的濃度以盡量減少副作用，包括血管舒縮症狀和骨礦物質密度的流失。 GnRH 拮抗劑阻斷 GnRH 受體，從而以劑量依賴性方式抑制FSH和LH。 Donnez 和 Dolmans 之前回顧了關於 linzagolix、relugolix 和 elagolix 治療症狀性子宮內膜異位症，得出的結論是，這些藥物可能有希望成為新的治療選項。

七 凋亡、自噬和促腫瘤基因/蛋白質

每個多餘的細胞都注定會被維持組織系統所需的程序性細胞死亡有效率地破壞，這種機制稱為細胞凋亡。子宮和子宮內膜甚至有一個更有組織的系統，那就是透過荷爾蒙的作用來脫落子宮內膜以消除不需要的細胞。每個月經週期都涉及廣泛的細胞增殖和凋亡，當子宮內膜從系統中移除時，黃體素濃度會降低。正常子宮內膜中，在後分泌期所觀察到的凋亡蛋白會增加。然而，子宮內膜異位症患者的凋亡蛋白卻沒有升高，這表示在子宮內膜異位症中細胞凋亡受到抑制，使子宮內膜細胞得以在異位存活甚至植入異位部位。凋亡蛋白的表達受到阻礙的原因可能有很多。這些包括在由過量荷爾蒙或發炎分子引起的氧化壓力下，由 NRF2/Keap1 複合物活化的細胞保護基因增加（如heme oxygenase-1, NAD(P)H quinone oxidoreductase-1）。自噬蛋白在子宮內膜異位症細胞的存活，特別是子宮內膜異位症的復發中也起著至關重要的作用。重要的是管理自噬蛋白的表達以限制子宮內膜異位細胞的存活。一旦它們存活並發展成病變，促腫瘤基因就會被各種機制活化並促進這些細胞的存活。凋亡和自噬途徑可能有希望成為針對治療子宮內膜異位症選擇的新開發標的。

八 上皮間質轉化

子宮內膜細胞具有將其結構和功能狀態從極化上皮改變為高度移動的成纖維或間質細胞的能力。這是被稱為 EMT的一個重要過程，其中，細胞轉變其結構並成為具侵入性，在胚胎發育、慢性發炎和纖維化以及癌症進展均有其蹤影。 EMT 還導致子宮內膜細胞產生轉移性和侵襲性。已發現各種生物標誌物在 EMT 中發揮關鍵作用，這是使非侵入性（上皮樣）癌細胞侵入和轉移（間質樣）的常見過程。在這個過程中，E-cadherin 和 N-cadherin 是最重要的參與者。雖然 E-cadherin 致力於將子宮內膜細胞從其天然部位分離，但 N-cadherin 促進增殖、侵襲和轉移。將良性子宮內膜轉變為侵襲性子宮內膜異位症代表了發病機制的起源之一。通常在子宮內膜異位病變中觀察到 E-cadherin 減少和間質組織指標（N-cadherin 和vimentin）表達增加，導致細胞粘附能力減少和細胞遷移和侵襲能力增加。 E-cadherin的基因多型性很可能與子宮內膜異位症有關。

有兩個因素主要負責子宮內膜細胞的 EMT 過程：第一個是缺氧環境，第二個是雌激素濃度。雌激素刺激血管生成蛋白如 VEGF 的產生並增加轉錄因子 Snail 和 Slug，所有這些隨後都會影響 E-cadherin 表達並增強子宮內膜異位細胞擴散和轉移的能力。另一方面，HIF也會透過轉錄因子 ZEB1、Snail、Slug 和 Twist 家族（已知是關鍵的 EMT 調節劑）啟動 EMT。其他各種轉錄因子也在壓力條件下活化，最顯著的包括 Notch1、轉化生長因子 β (TGF-β)、Hedgehog、PI3K和lysyl氧化酶，均會增強EMT。從邏輯上講，由於 EMT 參與子宮內膜異位症的進展，針對這些途徑的抑製劑可能對子宮內膜異位症患者有益。

九 血管生成

形成新血管並確保適當血液供應的過程稱為血管生成。對於因月經逆行而遷移到遠處部位並因雌激素過多而缺氧的子宮內膜細胞和/或碎片，血管生成的啟動對於它們的存活很重要。這需要一個緊湊的神經新生的過程，並且存在於子宮內膜異位病變中。新血管是由在病變部位的高濃度循環內皮原始細胞形成的。已知各種因素——包括HIF1-α 和基質細胞衍生因子 1——促進內皮原始細胞從骨髓移動到血管生成部位。促炎細胞素如 IL-6 和 IL-8 在子宮內膜異位病變中的濃度很高，並通過將中性球細胞吸引到這些部位來刺激血管生成。影響血管生成的最關鍵因素之一是 VEGF 。VEGF次激細胞增殖，為生長中的細胞提供必需的營養物質，它們的遷移，血管的形成，以及血管化過程甚至入侵的開始。大鼠和小鼠的子宮內膜異位病變以及子宮內膜異位症患者的腹膜液和組織樣本中含有高濃度的 VEGF。隨著新血管的形成，各種生長因子和MMP複合物開始發揮作用，包括成纖維細胞生長因子、MMP2和MMP9，它們對子宮內膜細胞的侵襲和轉移很重要。大鼠、小鼠和患者腹膜液中和子宮內膜異位病變中，VEGF、MMP2 和 MMP9 的表達均增加。有許多因素也與血管生成有關，例如PD-ECGF、endoglin、MIF、介白素和蛋白酪氨酸磷酸酶。

結論

子宮內膜異位症的發病機制是多因素的，並且其每個因素都與前面的因素相關。承續學會上期會刊有關子宮內膜異位症和巨噬細胞的報導，我們接著闡術子宮內膜異位症與其他發炎機轉的簡論，也尋求未來可能利用的治療機轉。

雌激素過多、凋亡蛋白的喪失、促腫瘤和侵襲蛋白的增強以及發炎分子的聯合作用是子宮內膜異位症的主要發病機制和原因。氧化壓力和荷爾蒙失衡等因素為子宮內膜細胞向遠處轉移並形成腫瘤或病變創造了有利的環境，引發了發炎、血管生成和腫瘤生成的各種途徑。這些失調的途徑，有些在一種或多種途徑中可能可以找到活性的藥理抑製劑來提供特定的治療功能，從而可以控制和消除子宮內膜異位症。

血栓是如何形成的？懷孕抽血正常值在哪裡？

何醫師回答：

血栓形成有內源途徑與外源途徑，內源途徑是因應體內血管傷害，要修復血管用的，外源途徑則是因應組織傷害，例如外傷，要修復傷口用的，途徑如下：

懷孕時會隨週數上昇，血栓發生率上昇，正常值如下：

Q: 為何血栓會引發胎停？

A: 胎停或重複性流產的原因之一是過度引發血栓導致胎盤血流受阻而痿縮，引發血栓的原因最常見的是血液中的抗體，即所謂抗磷脂抗體症候群，診斷標準如下：

Q: 為何有抗磷脂抗體？

A: 身體受細菌，病毒或其它微生物或異體物質侵擾均會產生抗體，這是人體自我防衛的基本能力。產生的抗體有些具有專一性，可以對抗某些對身體有害物質或微生物，但也可能產生一些雜魚抗體，對自己本身的組織產生騷擾，抗磷脂抗體就是這些雜魚抗體，其實這些雜魚抗體也是物種繁多，但列入診斷標準只有三項，其它還未列入共識，但不代表沒有問題，圖如下：

 Q: 有抗磷脂抗體症候群如何治療？

A：大部分的病患使用1-3步驟就可以解決。

誤會大了，子宮自然殺手細胞對懷孕是友不是敵啦！

有人看到「自然殺手」細胞就直覺它們會殺掉胎兒，把所有不利懷孕的賬都算到它們頭上，看來這下搞錯了。

uNK細胞的功能：與pbNK細胞較不相似

pbNK 細胞在針對病毒、腫瘤或感染的免疫反應中發揮重要作用，而uNK 細胞在胚胎植入和滋養層侵襲過程中發揮著重要作用，透過血管重塑確保正確的胎盤植入。 pbNK 細胞佔週邊血液中淋巴球群的 10% 至 15%，pbNK 細胞的兩個最相關的功能是標靶細胞殺傷和細胞激素產生。 由於uNK細胞可以影響子宮內膜的荷爾蒙調節，因此它們被認為不僅是胎盤的調節者，而且還參與子宮內膜週期穩態和蛻膜的維持 。 在懷孕的第一周，uNK 細胞浸潤並積聚在螺旋動脈周圍。 在懷孕早期和中期，uNK 細胞的數量都保持不變。 然而，儘管這些細胞的殘餘群體得以保留，但在懷孕晚期，uNK 細胞數量顯著減少。 因此，uNK 細胞最顯著的存在與滋養層的侵襲期一致 。 uNK 細胞在整個月經週期中的存在表明其在子宮內膜塌陷和更新中發揮作用。 然而，這些細胞似乎具有更廣泛的作用，因為 CD56+ CD16− uNK 細胞是人類妊娠前三個月最豐富的白血球群，約佔蛻膜白血球的 70%。 有證據表明，uNK 細胞可能參與胎盤形成和滋養層侵襲的調節。 除了在著床窗口期分化和增殖外，uNK 細胞在懷孕早期會在緊鄰浸潤性 EVT 和螺旋動脈周圍的蛻膜中生長。

這些 uNK 細胞的特徵還在於分泌多種參與血管重塑和血管生成的因子，這種作用在植入後不久開始 EVT 侵襲時發生 。 因此，uNK 細胞與此植入過程相關，並透過血管重塑在建立正常的早期胎盤中發揮作用。

月經出血過多的女性會改變子宮內膜血管的成熟度。 事實上，月經過多與 uNK 細胞失調有關。 當比較月經大量出血患者與健康對照者整個月經週期的子宮內膜白血球群時，CD56+ uNK 細胞群顯示最大的變化。 具體而言，與對照組相比，月經出血較多的患者的CD56+細胞比例在增殖期和分泌早期顯著增加，而在分泌晚期則減少。 這些結果與先前的研究一致，即月經過多患者血管平滑肌細胞 (VSMC) 的分化發生了變化，並且可能與血管發育減少有關。 同樣，在患有重複流產的女性中，uNK 細胞的數量與血管成熟之間也存在正相關關係。

與血管重塑不良相關的胎盤不充分是子癇前症的主要特徵。 因此，此疾病的主要病理缺陷是螺旋動脈轉化失敗。 uNK 細胞與妊娠正常發育所需的血管重塑之間的關係表明，先兆子癇發生時可能失敗的關鍵因素之一與 uNK 細胞有關。 此外，這種血管轉化的改變和滋養層細胞對子宮內膜的侵入不足被認為不僅是子癇前症的主要缺陷，也是胎兒生長遲滯和重複流產等疾病的主要缺陷。

滋養層和 uNK 細胞受體：母胎界面的相互作用

uNK 細胞通常在侵入蛻膜的滋養層細胞中最為豐富。 事實上，當發生子宮外孕，或胚胎附著在先前剖腹產的疤痕組織上時，由於缺乏蛻膜，會發生不受控制的生長和侵襲。 因此，構成蛻膜的細胞（例如 uNK 細胞）必須透過與滋養層配體相互作用來控制胎盤侵襲的程度。 NK 細胞受體被發現能夠殺死主要組織相容性複合體 (MHC) I 類陰性腫瘤細胞。 已經描述了三組 NK 細胞受體：KIR 家族、C 型凝集素家族（CD94/NKG）和免疫球蛋白像轉錄物（ILT 或LIR）。 HLA-C 與 NK 細胞的 KIR 結合，HLA-G 與白血球免疫球蛋白樣受體家族 (LILR) 和 KIR 的成員結合，HLA-E 與 CD94/NKG2 結合。

KIR 受體被定義為「對 HLA I 類分子等位基因形式特異性的表面抑制受體，由 NK 細胞和 T 淋巴細胞亞群表達」。 然而，正如稍後將看到的，uNK細胞不僅發揮抑製作用，而且還發揮活化作用。 KIR 受體透過與 MHC I 類分子相互作用，幫助調節 NK 細胞識別「正常」細胞與目標細胞（例如腫瘤或感染細胞）。

KIR 是 I 型跨膜糖蛋白，由位於人類染色體 19q13.4 上的一組高度多態性基因編碼。 有 16 個不同的 KIR 基因，如果它們編碼兩個免疫球蛋白樣細胞外結構域，則被識別為 KIR2D；如果它們編碼三個免疫球蛋白樣細胞外結構域，則被識別為 KIR3D。 同樣，透過編碼的細胞質尾是長（KIR2DL 和 KIR3DL）還是短（KIR2DS 和 KIR3DS）來鑑定基因（下圖）。 然而，分類通常是根據更多功能術語來進行的。 根據其編碼基因的內容，它們被分類為單倍型 A 或 B 。 儘管已經描述了超過1110 個KIR 等位基因，但它們都分為兩個主要功能類別：活化劑(KIR B) 或抑制劑(KIR A)，具體取決於它們如何調節「 uNK 細胞的細胞毒性和血管生成行為。 活化的 KIR 受體具有短 (S) 胞質尾 (2DS、3DS)，而抑制劑具有長 (L) 胞質尾 (2DL、3DL)。 因此，這種分類是由編碼活化或抑制 KIR 的基因的類型和數量決定的。 KIR A 單倍型只有七個 KIR 基因：KIR3DL3-2DL3-2DL1-2DL4-3DL1-2DS4-3DL2。 KIR2DS4 基因是 A 單倍型中唯一的活化子，但通常沒有功能。 KIR B 單倍型由 KIR 位點的任何其他組合組成。

女性攜帶多種 KIR 基因型的等位基因，通常來自抑制型和活化型。 然而，連鎖不平衡導致一些基因不能獨立分離，而是傾向於一起遷移。 這就是為什麼每個人的KIR 基因型譜大致分為兩種單倍型：KIR A 和KIR B。在任何懷孕中，母體KIR 基因型可能是AA（不活化KIR）、AB 或BB（僅活化KIR ）。 與 pbNK 細胞相反，uNK 細胞表達 HLA-C 特異性的 KIR 受體。 這顯示 NK 細胞對 HLA-C 的辨識在子宮中更為明顯。 此外，在細胞毒性能力較低的 CD56+ pbNK 細胞群中，某些 KIR 的表達會更加減少甚至缺失。 這引起了 uNK 細胞（CD56+ 和低細胞毒性）表達子宮環境誘導的這些 KIR 受體的可能性。

MHC 構成脊椎動物免疫系統的基本支柱。 其主要功能是調節 T 細胞介導的對病原體的適應性免疫。 在懷孕期間，母體免疫系統會發生變化，導致胎兒產生耐受性。 滋養層中最基本的表達基因與 MHC 和 MHC 樣相關，因為它們是 uNK 細胞的配體。 儘管胎兒表達所有 MHC 基因，但與母體免疫系統直接接觸的是滋養層。 EVT 表達一些 MHC 抗原，但不表達 MHC II 類分子或兩種主要的經典 MHC I 類抗原：HLA-A 或 HLA-B。 在滋養層中檢測到四種 MHC I 類抗原（HLA-C、HLA-G、HLA-E 和 HLA-F）。

HLA 抗原是屬於免疫球蛋白超家族的醣蛋白，存在於體內大多數細胞表面。 存在於專門免疫細胞中的 HLA 抗原允許外來物質（病毒、細菌等）的勝肽暴露於免疫系統的效應細胞。 因此，它們的主要功能是在免疫反應啟動期間充當識別分子。 EVT 表達經典 I 類 HLA-C 分子和非經典 I 類 HLA-E、HLA-F 和 HLA-G 分子，而 HLA-A 和 HLA-B II 類抗原不存在。 HLA-E、HLA-F 和 HLA-G 是位於 6 號染色體上的非經典人類 MHC基因，於 20 世紀 80 年代發現。 從那時起，HLA-G 得到了最廣泛的研究，包括確定其在滋養層中的功能和表達。 HLA-C 具有高度多態性（6,067 個等位基因），父係等位基因在滋養層細胞表面表達。 因此，就胎盤形成的辨識而言，滋養層中的 HLA-C 是最相關的 MHC I 類分子。 EVT 細胞表現的 HLA-C 基因型通常根據胺基酸分為兩組，由 α1 結構域 80 位的二態性定義：HLA-C1：天冬胺酸； HLA-C2：離胺酸。 C1 組同種異型（抗體鏈等位基因）是抑制性受體 KIR2DL2（單倍型 B）和 KIR2DL3（單倍型 A）的配體。 C2 組同種異型與 KIR2DL1 抑制性受體（單倍型 A）結合時，比 C1 組同種異型與其相應的抑制性受體（如上所列）結合時表現出更強的抑製作用。 HLA-C2 也與活化受體 KIR2DS1（單倍型 B）結合。

HLA-G 是一種非經典的人類白血球抗原，主要位於母胎界面，顯示它參與妊娠的建立和維持。 HLA-G 表現相當有限，多態性水準較低（80 個等位基因）。 已鑑定出三種似乎與HLA-G 相互作用的受體：ILT2、ILT4和KIR2DL4。 具體而言，KIR2DL4 和 ILT2 受體由 NK 細胞表達。

HLA-G 在胎盤中廣泛表達，與細胞激素分泌有關，進而影響胎盤發育、滋養層侵襲、轉化和血管重塑。 膜結合的HLA-G 似乎可以促進與植入和蛻膜化相關的uNK 細胞的特定功能，有利於uNK 細胞增殖以及干擾素-γ (IFN-γ) 和血管內皮生長因子 ( VEGF）的產生。 對懷孕期間經歷過嚴重子癇前症的患者的胎兒和胎盤重量進行了分析，並與沒有這種併發症的妊娠中的相同測量值進行了比較。 基於 14 個鹼基對 (bp) 序列多態性的存在，具有純合子 HLA-G 基因型的患者被發現具有明顯較高的出生體重。 基於這些結果，有人提出某些臨床參數，例如胎盤和胎兒重量，可能受到 HLA-G 多態性的影響。 儘管在妊娠的不同三月期，一些研究發現先兆子癇女性的血清可溶性 HLA-G (sHLA-G) 水平顯著低於健康妊娠女性。 因此，低濃度的 sHLA-G 與發生子癇前症的風險增加有關。

另一方面，胎盤 EVT 細胞和絨毛膜癌細胞系中已描述了 HLA-E 轉錄物的存在。 HLA-E 的表面表現受到源自其他 MHC I 類分子序列的勝肽的結合的調節。 CD94/NKG2 異二聚體受體由 uNK 細胞表達，與非經典 HLA-E 分子結合。 根據與 CD94/NKG2C 相互作用的 HLA-E 連接肽的來源，已經證明了 NK 細胞的活化或抑制。 從妊娠第20週開始，HLA-E表現顯著增加，此時恰逢胎兒體重快速增加的時間。 這顯示其功能可能與uNK細胞釋放細胞激素有關，有利於並確保胎兒生長所需的充足營養供應。

HLA-F 在妊娠末期表達於胎盤 EVT 細胞表面，並在妊娠早期表達於 EVT 細胞的細胞質中 。 該分子的確切功能尚未闡明。 儘管據報導 HLA-F 四聚體可與 NK 受體 ILT2 和 ILT4 結合，但尚無證據證實 HLA-F 是否以及如何與 NK 細胞相互作用。

KIR/HLA-C 組合：對生殖的影響

鑑於每次懷孕都涉及父系胎兒 HLA-C 和母體 KIR 的不同組合，有人提出，其中一些組合對於正確植入而言並非最佳，這可能導致先兆子癇或重複流產等疾病。 因此，胎兒KIR 和HLA-C 母體配體的多樣性可能意味著某些KIR/HLA-C 組合比其他組合更有利於生殖成功，這主要是由於uNK 細胞接收到的訊號。

海比等人發現與對照組相比，患有重複流產和子癇前症的女性的 KIR AA 基因型頻率顯著增加。 當女性的KIR AA 基因型純合時，且胎兒比母親具有更多的HLA-C2 基因，且胎兒的額外HLA-C2 等位基因具「外來」起源（從父親或捐贈的卵母細胞繼承），並且不存在充分的動脈轉化，這會導致重複流產、子癇前症或胎兒生長遲滯的風險增加。 這些數據顯示 HLA-C2 可能具有有害的同種異體效應。 KIR2DL1（C2 抗原決定位點的抑制性KIR）被認為是造成這種負面影響的主要原因，因為當存在KIR AA 基因型時，會透過KIR2DL1 與滋養層HLA-C2 的結合介導強烈的uNK 抑製作用。 當女性呈現兩種 KIR A 單倍型 (KIR AA) 時，只有對 uNK 細胞施加強烈抑制訊號的受體才會被編碼（抑制性 KIR 基因）。 另一方面，表達含有 C2 受體活化劑 (KIR2DS1) 的 KIR B 單倍型（包含活化劑基因）的女性，可以顯著預防這些懷孕疾病。 因此，滋養層結合後對 uNK 細胞的強烈抑制不利於胎盤形成，引發動脈轉化障礙，而 uNK 細胞的活化則抵消了這種影響。

對接受 IVF 的重複流產夫婦進行了基因分析，單倍型 B 的一個 KIR 基因被證明可以預防這種病理學 (KIR2DS1)。 發現患有重複流產的女性中 KIR2DS1 的缺失非常顯著。 因此，KIR2DS1 可以活化 C2 基團的受體，補償 C2-KIR2DL1 交互作用產生的抑製作用。 此外，當 KIR2DL1 與 C2 發生這種結合時，uNK 細胞產生的血管生成因子和細胞因子就會減少。 雖然母體 KIR2DS1 與從父親遺傳的胎兒 HLA-C2 的組合可以防止胎盤不良，但它也與出生體重增加有關，增加巨大嬰兒的風險。 這凸顯了這些細胞平衡活化的重要性，這是成功植入的基本要求。

一次移植多個胚胎的情況雖然比以前少得多，但在某些情況下仍然會進行。 供體卵母細胞的使用更加頻繁。 與自然懷孕時相比，這些情況會轉化為向母親的 uNK 細胞 KIR 受體呈現更多數量的非自身抗原 (HLA-C)。 在 IVF 治療期間，甚至可以定期對反覆著床失敗 (RIF) 的患者進行胚胎移植。 因此，這些 HLA-C 抗原的出現比自然懷孕更頻繁，將卵母細胞捐贈與妊娠期間發病風險增加聯繫起來。

值得注意的是，在胚胎 HLA-C2 表達增加的 KIR AA 患者中觀察到活產率顯著下降 。 當 HLA-C2 表達也增加時，在 KIR AB 或 KIR BB 患者中沒有觀察到這種差異。 事實上，尤其是那些接受捐贈卵母細胞的女性，尤其值得關注，因為據報導，即使是年輕的卵母細胞接受者，子癇前症的風險也會大大增加。 據報導，卵母細胞捐贈的子癇前症風險為 25%，而其他接受 ART 的女性的子癇前症風險為 10%。 奇怪的是，KIR AA 基因型和 HLA-C2 頻率在人群之間存在差異，似乎呈負相關。 這種反比關係支持這樣的假設：繁殖對 KIR 和 HLA-C 品種施加了選擇壓力。透過查閱和比較不同族群的數據，發現HLA-C2和AA基因型的族群盛行率之間存在反比關係：即C2的頻率越高，KIR AA基因型的頻率越低。

生殖對 KIR 和 HLA-C 多樣性施加選擇性壓力，因此 KIR 和 HLA 區域很可能已經快速進化以防止危險的懷孕組合，因為它們位於不同的染色體上並獨立分離。 在日本人群中，KIR A 單倍型的頻率很高，而攜帶 C2 表位的 HLA 等位基因的頻率與其他人群中的頻率相比較低。 日本女性中KIR AA基因型的發生率為60%。 然而，具有 C2 表位的 HLA-C 等位基因的頻率在歐洲人群 (32%) 中比在日本人群 (9%) 中高出三倍多 。 齋藤等人發現純日本血統的夫婦和混合血統的夫婦（日本女性和白人男性）之間的子癇前症發生率相似，表明 HLA-C/KIR 基因型與子癇前症無關。 然而，最近有人對這項研究的樣本量提出了一些擔憂。

免疫療法：我們在對抗什麼？

儘管滋養層細胞像癌細胞一樣侵入母親的子宮組織，但 NK 細胞不會產生排斥反應。 事實上，uNK 細胞不會產生細胞毒性排斥反應，而是在著床和懷孕早期階段與滋養層積極相互作用 。 免疫系統在重複流產和重複著床失敗病例中的作用及其對輔助生殖的影響仍有爭議。 然而，這一爭議很大程度上與以下事實有關：到目前為止，針對該主題進行的許多研究都集中在外周血中尋找標記物，而不是直接在uNK 細胞上。 基於免疫調節藥物可能是RM 或RIF 等生殖疾病的有效療法這一有爭議的概念，不同的治療方法，包括類固醇、IVIG 和脂肪乳已被使用，但結果不一致。 這些類型的免疫調節療法包括父源白血球免疫、黃體酮、阿斯匹靈、類固醇、TNFα 抑制劑、IVIG、脂肪乳、類固醇和 G-CSF。 然而，這些治療方法的有效性大多未被科學所接受，因此仍不清楚它們是否真的只影響免疫系統的 uNK 細胞以及到底會產生什麼類型的效果。

懷孕能打新冠疫苗嗎？

最近，常有正在備孕或已經懷孕的朋友，問到covid-19疫苗的問題，到底該不該施打呢？

首先要知道，目前可能在台施打的幾種疫苗中（包括：輝瑞、莫德納、AZ等等）在臨床試驗時，都沒有納入已懷孕的人。因此，即使是美國CDC主任Walensky都沒有辦法保證其安全性，因為沒有足夠的證據（註1）。但是另一方面，在試驗進行中，仍有少數案例意外懷孕（如下圖），因此，還是可以根據這些線索畫出一個輪廓。

我們將這個問題分成兩部分來回答：

一、 已經懷孕的人是否應該施打疫苗？

由於懷孕後若得到covid-19感染，變成重症的機會將高出一般人2至3倍，需要使用呼吸器的比例也高出兩倍，新生兒有併發症的比例也高出2至4倍。相比之下，圖表中任何一種疫苗發生流產的風險，都沒有比打安慰劑者高，顯示打疫苗並不會增加流產的風險。所以整體而言，懷孕者有施打疫苗是比沒打安全。最新的美國生殖醫學會也公告建議：孕婦應當施打covid-19疫苗（註2）。

二、 備孕中是否能打疫苗？

由於打疫苗之後意外發現懷孕者，並沒有增加流產風險。雖然歐洲生殖醫學會曾經建議，在完成施打疫苗後『至多』休息兩個月，就可以懷孕或進行試管療程（註3）。但實際上，這只是一個理論上的建議，並沒有數據支持。美國生殖醫學會在最近5月20日的公告中建議：備孕者可以去打疫苗，也沒有再提出疫苗施打後暫時不能懷孕的意見，可見疫苗在備孕期應是可以施打的。以最近台灣疫情擴張的程度，若有機會，應盡快施打為好。

（註1）https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMe2106836......

（註2）https://www.asrm.org/....../asrm-covid-19-task-force....../

（註3）https://www.eshre.eu/covid19......

重複性流產的原因 - （二）

TFC 臺北婦產科 生殖中心 副院長 何彥秉醫師

重複性流產到底是為什麼呢？為什麼要使用肝素呢？

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重複性流產的原因

TFC 臺北婦產科 生殖中心 副院長 何彥秉醫師

重複性流產到底是為什麼呢？

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