子宮內膜異位症：免疫機轉與治療的新選項

何彦秉醫師  臺灣子宮內膜異位症學會 秘書長

子宮內膜異位症其定義為子宮以外的地方出現子宮內膜類似的組織，據估計約有10%的生育年齡女性有子宮內膜異位症。2008年美國醫療照護支出中，子宮內膜異位症患者每人每年約支出4000美元，這個數字已經相當於第二型糖尿病、類風濕性關節炎以及克隆氏症所支出的費用。子宮內膜異位症有三種獨特的型態，包括腹膜型、卵巢型、以及直腸陰道型子宮內膜異位症。儘管婦科醫師、生殖醫學專家和研究者，持續的在尋找子宮內膜異位症形成的病因，對於該病發生在子宮微環境的完整理解與調查仍然有一個巨大的需求。然而子宮內膜異位症本質上就是一個發炎性的疾病，近年來在這方面的進展也許可以提供治療子宮內膜異位症的一個新方向。

不管在任何疾病，發炎反應均是誘發細胞轉移和侵襲的主要機轉之一。和涉及細胞增殖和浸潤的子宮內膜異位症的情況基本上是相似的。在子宮環境中，所有免疫細胞（如巨噬細胞、自然殺手細胞和 T 細胞）的基本功能受到促炎介質（如前列腺素、金屬蛋白酶、細胞素和趨化因子）濃度增加的調節。促炎路徑阻止凋亡路徑清除生殖系統中的殘渣，因此這些不需要的細胞隨後可能沾粘到遠處的部位。調節粘附、增殖和血管生成的基本路徑為腫瘤或病變的產生創造了有利的環境。這些免疫分子不僅促進傳播和粘附，還有助於逃避免疫監視，這是細胞在異位部位粘附的主要原因之一。各種發炎分子確實是導致子宮內膜異位症及其相關症狀（如疼痛和不孕）的原因。

下面我們介紹子宮內膜異位症中起關鍵作用的重要機轉：

一 巨噬細胞

巨噬細胞負責檢測體內的外來物質並將其破壞。巨噬細胞的作用是將抗原呈遞給 T 細胞，並透過釋放細胞素來啟動發炎反應。巨噬細胞在子宮內膜異位症中至關重要，因為它們在病變粘附、增殖和血管形成以及血管生成和神經新生的過程中發揮作用。它們還會誘發神經敏感，使子宮內膜異位症患者產生疼痛。許多研究人員已經報導了細胞素分泌增加會活化巨噬細胞。而子宮內膜異位症患者異位部位各種生長因子的濃度較健康的對照組腹膜或腹腔液中的濃度升高。成纖維細胞生長因子、巨噬細胞衍生的IGF、血小板活化因子、肝細胞生長因子、血管內皮生長因子 (VEGF) 和血管生成因子等因子，比起健康受試者，子宮內膜異位症女性在異位部位濃度均較高。巨噬細胞參與促炎細胞因子的產生，從而活化神經血管生成的途徑。它們還以其廣泛的功能和表型變化而聞名。這些變化受到包括組織損傷、氧化壓力和荷爾蒙在內的控制，最終導致神經新生、血管生成、增殖、轉移和侵襲的不同途徑的活化。巨噬細胞轉移抑制因子 (MIF) 和單核球趨化蛋白-1 (MCP-1) 是導致子宮內膜異位症相關發炎反應的最強因素之一。這些因子有效且成功地將巨噬細胞召集到子宮內膜異位病變中，透過釋放促發炎細胞素和各種其他生長因子幫助它們進一步生長和增殖。 MIF 就是這樣一種發炎因子，在子宮內膜異位症的早期發展中發揮至關重要的作用。它被認為在逆行月經期間提高抗凋亡蛋白的濃度，並透過活化巨噬細胞、釋放生長因子和促進轉移、侵襲和血管生成的途徑來幫助細胞存活。原位和異位子宮內膜組織、腹膜液和子宮內膜異位症患者的周邊血中 MIF 濃度較高，而其表現與血清雌二醇濃度呈正相關。事實上， MIF 在子宮內膜異位症發展中的關鍵作用，特別是在它的早期階段。

二 樹突細胞

樹突細胞是另一群抗原呈遞細胞，高度參與免疫反應的啟動和調節，因此它們在子宮中的作用已被專門探討。異常的樹突細胞數量和功能與細胞素和趨化因子變化有關，包括一些使子宮內膜異位症發生和增殖的因素增加。它們也被認為與子宮內膜異位症產生疼痛的關係很大。

三 自然殺手細胞

自然殺手細胞是先天免疫系統中最重要的參與者之一。這些淋巴細胞不僅可以對抗病毒和其他病原體，還可以透過與細胞毒性 T 細胞結合來對抗癌細胞。子宮內膜異位症患者通常表現出較低濃度的自然殺手細胞。它們的表現和活性降低可能是患者從腹膜腔清除子宮內膜異位細胞的效率降低的原因。自然殺手細胞配體和受體的活性降低以及腹膜中抑制性細胞素的存在顯然是自然殺手細胞性能下降及無法從生殖系統中清除子宮內膜異位細胞的原因。

四 調節劑

子宮內膜異位症發展的一個重要面與女性內生殖系統中前列腺素的濃度有關，其生物合成受核因子 kappa B (NF- κB) 控制。 NF- κB是一種調節先天免疫的轉錄因子。 在細胞層面上，它控制著 DNA 的轉錄、細胞因子的產生和細胞的存活。 除了在炎症和免疫中的關鍵作用外，它還顯著參與細胞粘附、侵襲、增殖、細胞凋亡和血管生成。 這使得 NF- κB成為子宮內膜異位症發病機制的重要成分，因為所有這些事件對於疾病的發生和發展都是非常重要的。 NF- κB甚至是子宮環境中促發炎細胞素濃度和生長因子增加的罪魁禍首。所有這些過程共同幫助增殖細胞在遠處定居並發展和傳播子宮內膜異位症。基於這個原因，已有針對 NF- κB的藥理學抑製劑作為該疾病標靶治療的潛在治療劑在開發，例如Thalidomide，Ginsenoside等。

五 促炎細胞素

已知細胞素表現出多效性、細胞抑制性、趨化作用和血管生成作用，並且許多與子宮內膜異位症的發展和進展有關。介白素（IL-1、IL-33 和 IL-8）已在子宮內膜異位症中廣泛報導，特別是在血管生成、轉移、侵襲和腫瘤生成過程中的子宮內膜異位症或子宮細胞中。許多報告發現，患有子宮內膜異位症的女性在異位子宮內膜和原位子宮內膜及其腹膜液中，均表現出多種促炎細胞素和生長因子（如 IL-1、IL-6、IL-8、表皮生長因子EGF和肝細胞生長因子HGF）的基因表現和釋放增加。這會活化一種或多種反應（包括血管生成、侵襲和細胞增殖和/或轉移）。在子宮內膜異位症受試者的腹膜液中觀察到 IL-10、IL-6、IL-8、COX-2、VEGF 和 TNF-α水平升高。受影響子宮內膜的基質與細胞外基質蛋白、MMPs 的粘附增加則和 IL-8濃度升高有關。這些炎性細胞素還通過促進存活、生長、侵襲、分化、血管生成和免疫逃避在子宮內膜異位症的進展中發揮關鍵作用。單株抗體 Tocilizumab和其他拮抗這些細胞素作用的藥物可能可以有效地減少子宮內膜異位症相關的炎症。

六 荷爾蒙：雌激素受體 Alpha (ERα) 和 Beta (ERβ)

黃體素和雌激素的正常平衡水平通過有效的月經週期維持人類子宮及其子宮內膜的正常生理和功能。雌激素控制子宮內膜的增殖，而黃體素抑制雌激素的作用並有助於啟動蛻膜過程。黃體素和雌激素之間的任何不平衡都會導致子宮功能受損。在子宮內膜異位症中，當來自子宮內膜的細胞或組織附著在非天然部位時，黃體素和雌激素的效率會發生改變，通常會導致對黃體素阻抗和雌激素過量。黃體素阻抗確實可以解釋為什麼大約三分之一的子宮內膜異位症患者對使用黃體素沒有反應。過量的雌激素和荷爾蒙的失衡會導致免疫細胞局部浸潤，從而引起發炎。發炎然後觸發各種因子，並透過活化細胞增殖、血管生成、轉移和侵襲的不同途徑來幫助新建立的細胞生長成病變。 ERs 和黃體素受體 (PRs) 負責正常子宮內膜的增殖和分化。 ERα和 ERβ協同工作；然而，ERα在子宮內膜異位症中的出現率低於ERβ。ERβ牽涉到了許多細胞內信號傳遞途徑的共同標靶，其中前列腺素合成是最重要的途徑之一，而前列腺素會引起發炎並防止細胞凋亡。此外，ERβ活化各種腫瘤形成和血管生成蛋白以及上皮間質轉化 (EMT)，因而導致子宮內膜細胞進展為病變。雌激素對 MMP9/2 有深遠的影響，它參與細胞的侵襲，也負責激活 Wnt/β-catenin 等途徑。雌激素代謝酶基因表達的變化也被認為是子宮內膜異位症發病機制和雌激素過量的主要因素。 PRs 的功能是透過雌激素受體 ERα來限制雌激素濃度。在子宮內膜異位症所見低濃度的ERα被歸咎於子宮內膜異位症病變中的黃體素阻抗，這解釋了為什麼黃體素無法控制子宮內膜異位症中的雌激素濃度。

理論上，理想的解決方案是降低雌二醇水平，同時保持足夠的濃度以盡量減少副作用，包括血管舒縮症狀和骨礦物質密度的流失。 GnRH 拮抗劑阻斷 GnRH 受體，從而以劑量依賴性方式抑制FSH和LH。 Donnez 和 Dolmans 之前回顧了關於 linzagolix、relugolix 和 elagolix 治療症狀性子宮內膜異位症，得出的結論是，這些藥物可能有希望成為新的治療選項。

七 凋亡、自噬和促腫瘤基因/蛋白質

每個多餘的細胞都注定會被維持組織系統所需的程序性細胞死亡有效率地破壞，這種機制稱為細胞凋亡。子宮和子宮內膜甚至有一個更有組織的系統，那就是透過荷爾蒙的作用來脫落子宮內膜以消除不需要的細胞。每個月經週期都涉及廣泛的細胞增殖和凋亡，當子宮內膜從系統中移除時，黃體素濃度會降低。正常子宮內膜中，在後分泌期所觀察到的凋亡蛋白會增加。然而，子宮內膜異位症患者的凋亡蛋白卻沒有升高，這表示在子宮內膜異位症中細胞凋亡受到抑制，使子宮內膜細胞得以在異位存活甚至植入異位部位。凋亡蛋白的表達受到阻礙的原因可能有很多。這些包括在由過量荷爾蒙或發炎分子引起的氧化壓力下，由 NRF2/Keap1 複合物活化的細胞保護基因增加（如heme oxygenase-1, NAD(P)H quinone oxidoreductase-1）。自噬蛋白在子宮內膜異位症細胞的存活，特別是子宮內膜異位症的復發中也起著至關重要的作用。重要的是管理自噬蛋白的表達以限制子宮內膜異位細胞的存活。一旦它們存活並發展成病變，促腫瘤基因就會被各種機制活化並促進這些細胞的存活。凋亡和自噬途徑可能有希望成為針對治療子宮內膜異位症選擇的新開發標的。

八 上皮間質轉化

子宮內膜細胞具有將其結構和功能狀態從極化上皮改變為高度移動的成纖維或間質細胞的能力。這是被稱為 EMT的一個重要過程，其中，細胞轉變其結構並成為具侵入性，在胚胎發育、慢性發炎和纖維化以及癌症進展均有其蹤影。 EMT 還導致子宮內膜細胞產生轉移性和侵襲性。已發現各種生物標誌物在 EMT 中發揮關鍵作用，這是使非侵入性（上皮樣）癌細胞侵入和轉移（間質樣）的常見過程。在這個過程中，E-cadherin 和 N-cadherin 是最重要的參與者。雖然 E-cadherin 致力於將子宮內膜細胞從其天然部位分離，但 N-cadherin 促進增殖、侵襲和轉移。將良性子宮內膜轉變為侵襲性子宮內膜異位症代表了發病機制的起源之一。通常在子宮內膜異位病變中觀察到 E-cadherin 減少和間質組織指標（N-cadherin 和vimentin）表達增加，導致細胞粘附能力減少和細胞遷移和侵襲能力增加。 E-cadherin的基因多型性很可能與子宮內膜異位症有關。

有兩個因素主要負責子宮內膜細胞的 EMT 過程：第一個是缺氧環境，第二個是雌激素濃度。雌激素刺激血管生成蛋白如 VEGF 的產生並增加轉錄因子 Snail 和 Slug，所有這些隨後都會影響 E-cadherin 表達並增強子宮內膜異位細胞擴散和轉移的能力。另一方面，HIF也會透過轉錄因子 ZEB1、Snail、Slug 和 Twist 家族（已知是關鍵的 EMT 調節劑）啟動 EMT。其他各種轉錄因子也在壓力條件下活化，最顯著的包括 Notch1、轉化生長因子 β (TGF-β)、Hedgehog、PI3K和lysyl氧化酶，均會增強EMT。從邏輯上講，由於 EMT 參與子宮內膜異位症的進展，針對這些途徑的抑製劑可能對子宮內膜異位症患者有益。

九 血管生成

形成新血管並確保適當血液供應的過程稱為血管生成。對於因月經逆行而遷移到遠處部位並因雌激素過多而缺氧的子宮內膜細胞和/或碎片，血管生成的啟動對於它們的存活很重要。這需要一個緊湊的神經新生的過程，並且存在於子宮內膜異位病變中。新血管是由在病變部位的高濃度循環內皮原始細胞形成的。已知各種因素——包括HIF1-α 和基質細胞衍生因子 1——促進內皮原始細胞從骨髓移動到血管生成部位。促炎細胞素如 IL-6 和 IL-8 在子宮內膜異位病變中的濃度很高，並通過將中性球細胞吸引到這些部位來刺激血管生成。影響血管生成的最關鍵因素之一是 VEGF 。VEGF次激細胞增殖，為生長中的細胞提供必需的營養物質，它們的遷移，血管的形成，以及血管化過程甚至入侵的開始。大鼠和小鼠的子宮內膜異位病變以及子宮內膜異位症患者的腹膜液和組織樣本中含有高濃度的 VEGF。隨著新血管的形成，各種生長因子和MMP複合物開始發揮作用，包括成纖維細胞生長因子、MMP2和MMP9，它們對子宮內膜細胞的侵襲和轉移很重要。大鼠、小鼠和患者腹膜液中和子宮內膜異位病變中，VEGF、MMP2 和 MMP9 的表達均增加。有許多因素也與血管生成有關，例如PD-ECGF、endoglin、MIF、介白素和蛋白酪氨酸磷酸酶。

結論

子宮內膜異位症的發病機制是多因素的，並且其每個因素都與前面的因素相關。承續學會上期會刊有關子宮內膜異位症和巨噬細胞的報導，我們接著闡術子宮內膜異位症與其他發炎機轉的簡論，也尋求未來可能利用的治療機轉。

雌激素過多、凋亡蛋白的喪失、促腫瘤和侵襲蛋白的增強以及發炎分子的聯合作用是子宮內膜異位症的主要發病機制和原因。氧化壓力和荷爾蒙失衡等因素為子宮內膜細胞向遠處轉移並形成腫瘤或病變創造了有利的環境，引發了發炎、血管生成和腫瘤生成的各種途徑。這些失調的途徑，有些在一種或多種途徑中可能可以找到活性的藥理抑製劑來提供特定的治療功能，從而可以控制和消除子宮內膜異位症。