怎麼定義卵巢功能低下？什麼是波賽頓分類？

 A：如圖，波賽頓分類四種卵巢功能低下狀況。

先天性男性不孕症：克林菲特症候群

 

有趣的觀點：不孕光靠空氣清潔水純淨，多運動和有機健康食物夠嗎？

所以不孕也是要找專業醫師，光靠空氣清潔水純淨，多運動和有機健康食物還是不能解決問題。
 

醫師，我們試著懷孕一年了都沒懷孕，下個月自然懷孕的機會有多少？

何醫師回答：

很低，不會超過3%。

Q：可是我們都很正常？

A：根據美國國家衛生研究院針對正常夫妻懷孕力的研究，第一個月的懷孕力有30%，第12個月的懷孕力是1/35，其後更低。如下圖：

真實數據如下圖：

Q：可是我們才37歲，算年輕吧，有那麼糟？

A：那更糟，這個研究的年齡平均才31歲。如下圖：

 

Q：我們再試試看吧。（哪有那麼糟，我才不信）

A：

A：

誤會大了，子宮自然殺手細胞對懷孕是友不是敵啦！

有人看到「自然殺手」細胞就直覺它們會殺掉胎兒，把所有不利懷孕的賬都算到它們頭上，看來這下搞錯了。

uNK細胞的功能：與pbNK細胞較不相似

pbNK 細胞在針對病毒、腫瘤或感染的免疫反應中發揮重要作用，而uNK 細胞在胚胎植入和滋養層侵襲過程中發揮著重要作用，透過血管重塑確保正確的胎盤植入。 pbNK 細胞佔週邊血液中淋巴球群的 10% 至 15%，pbNK 細胞的兩個最相關的功能是標靶細胞殺傷和細胞激素產生。 由於uNK細胞可以影響子宮內膜的荷爾蒙調節，因此它們被認為不僅是胎盤的調節者，而且還參與子宮內膜週期穩態和蛻膜的維持 。 在懷孕的第一周，uNK 細胞浸潤並積聚在螺旋動脈周圍。 在懷孕早期和中期，uNK 細胞的數量都保持不變。 然而，儘管這些細胞的殘餘群體得以保留，但在懷孕晚期，uNK 細胞數量顯著減少。 因此，uNK 細胞最顯著的存在與滋養層的侵襲期一致 。 uNK 細胞在整個月經週期中的存在表明其在子宮內膜塌陷和更新中發揮作用。 然而，這些細胞似乎具有更廣泛的作用，因為 CD56+ CD16− uNK 細胞是人類妊娠前三個月最豐富的白血球群，約佔蛻膜白血球的 70%。 有證據表明，uNK 細胞可能參與胎盤形成和滋養層侵襲的調節。 除了在著床窗口期分化和增殖外，uNK 細胞在懷孕早期會在緊鄰浸潤性 EVT 和螺旋動脈周圍的蛻膜中生長。

這些 uNK 細胞的特徵還在於分泌多種參與血管重塑和血管生成的因子，這種作用在植入後不久開始 EVT 侵襲時發生 。 因此，uNK 細胞與此植入過程相關，並透過血管重塑在建立正常的早期胎盤中發揮作用。

月經出血過多的女性會改變子宮內膜血管的成熟度。 事實上，月經過多與 uNK 細胞失調有關。 當比較月經大量出血患者與健康對照者整個月經週期的子宮內膜白血球群時，CD56+ uNK 細胞群顯示最大的變化。 具體而言，與對照組相比，月經出血較多的患者的CD56+細胞比例在增殖期和分泌早期顯著增加，而在分泌晚期則減少。 這些結果與先前的研究一致，即月經過多患者血管平滑肌細胞 (VSMC) 的分化發生了變化，並且可能與血管發育減少有關。 同樣，在患有重複流產的女性中，uNK 細胞的數量與血管成熟之間也存在正相關關係。

與血管重塑不良相關的胎盤不充分是子癇前症的主要特徵。 因此，此疾病的主要病理缺陷是螺旋動脈轉化失敗。 uNK 細胞與妊娠正常發育所需的血管重塑之間的關係表明，先兆子癇發生時可能失敗的關鍵因素之一與 uNK 細胞有關。 此外，這種血管轉化的改變和滋養層細胞對子宮內膜的侵入不足被認為不僅是子癇前症的主要缺陷，也是胎兒生長遲滯和重複流產等疾病的主要缺陷。

滋養層和 uNK 細胞受體：母胎界面的相互作用

uNK 細胞通常在侵入蛻膜的滋養層細胞中最為豐富。 事實上，當發生子宮外孕，或胚胎附著在先前剖腹產的疤痕組織上時，由於缺乏蛻膜，會發生不受控制的生長和侵襲。 因此，構成蛻膜的細胞（例如 uNK 細胞）必須透過與滋養層配體相互作用來控制胎盤侵襲的程度。 NK 細胞受體被發現能夠殺死主要組織相容性複合體 (MHC) I 類陰性腫瘤細胞。 已經描述了三組 NK 細胞受體：KIR 家族、C 型凝集素家族（CD94/NKG）和免疫球蛋白像轉錄物（ILT 或LIR）。 HLA-C 與 NK 細胞的 KIR 結合，HLA-G 與白血球免疫球蛋白樣受體家族 (LILR) 和 KIR 的成員結合，HLA-E 與 CD94/NKG2 結合。

KIR 受體被定義為「對 HLA I 類分子等位基因形式特異性的表面抑制受體，由 NK 細胞和 T 淋巴細胞亞群表達」。 然而，正如稍後將看到的，uNK細胞不僅發揮抑製作用，而且還發揮活化作用。 KIR 受體透過與 MHC I 類分子相互作用，幫助調節 NK 細胞識別「正常」細胞與目標細胞（例如腫瘤或感染細胞）。

KIR 是 I 型跨膜糖蛋白，由位於人類染色體 19q13.4 上的一組高度多態性基因編碼。 有 16 個不同的 KIR 基因，如果它們編碼兩個免疫球蛋白樣細胞外結構域，則被識別為 KIR2D；如果它們編碼三個免疫球蛋白樣細胞外結構域，則被識別為 KIR3D。 同樣，透過編碼的細胞質尾是長（KIR2DL 和 KIR3DL）還是短（KIR2DS 和 KIR3DS）來鑑定基因（下圖）。 然而，分類通常是根據更多功能術語來進行的。 根據其編碼基因的內容，它們被分類為單倍型 A 或 B 。 儘管已經描述了超過1110 個KIR 等位基因，但它們都分為兩個主要功能類別：活化劑(KIR B) 或抑制劑(KIR A)，具體取決於它們如何調節「 uNK 細胞的細胞毒性和血管生成行為。 活化的 KIR 受體具有短 (S) 胞質尾 (2DS、3DS)，而抑制劑具有長 (L) 胞質尾 (2DL、3DL)。 因此，這種分類是由編碼活化或抑制 KIR 的基因的類型和數量決定的。 KIR A 單倍型只有七個 KIR 基因：KIR3DL3-2DL3-2DL1-2DL4-3DL1-2DS4-3DL2。 KIR2DS4 基因是 A 單倍型中唯一的活化子，但通常沒有功能。 KIR B 單倍型由 KIR 位點的任何其他組合組成。

女性攜帶多種 KIR 基因型的等位基因，通常來自抑制型和活化型。 然而，連鎖不平衡導致一些基因不能獨立分離，而是傾向於一起遷移。 這就是為什麼每個人的KIR 基因型譜大致分為兩種單倍型：KIR A 和KIR B。在任何懷孕中，母體KIR 基因型可能是AA（不活化KIR）、AB 或BB（僅活化KIR ）。 與 pbNK 細胞相反，uNK 細胞表達 HLA-C 特異性的 KIR 受體。 這顯示 NK 細胞對 HLA-C 的辨識在子宮中更為明顯。 此外，在細胞毒性能力較低的 CD56+ pbNK 細胞群中，某些 KIR 的表達會更加減少甚至缺失。 這引起了 uNK 細胞（CD56+ 和低細胞毒性）表達子宮環境誘導的這些 KIR 受體的可能性。

MHC 構成脊椎動物免疫系統的基本支柱。 其主要功能是調節 T 細胞介導的對病原體的適應性免疫。 在懷孕期間，母體免疫系統會發生變化，導致胎兒產生耐受性。 滋養層中最基本的表達基因與 MHC 和 MHC 樣相關，因為它們是 uNK 細胞的配體。 儘管胎兒表達所有 MHC 基因，但與母體免疫系統直接接觸的是滋養層。 EVT 表達一些 MHC 抗原，但不表達 MHC II 類分子或兩種主要的經典 MHC I 類抗原：HLA-A 或 HLA-B。 在滋養層中檢測到四種 MHC I 類抗原（HLA-C、HLA-G、HLA-E 和 HLA-F）。

HLA 抗原是屬於免疫球蛋白超家族的醣蛋白，存在於體內大多數細胞表面。 存在於專門免疫細胞中的 HLA 抗原允許外來物質（病毒、細菌等）的勝肽暴露於免疫系統的效應細胞。 因此，它們的主要功能是在免疫反應啟動期間充當識別分子。 EVT 表達經典 I 類 HLA-C 分子和非經典 I 類 HLA-E、HLA-F 和 HLA-G 分子，而 HLA-A 和 HLA-B II 類抗原不存在。 HLA-E、HLA-F 和 HLA-G 是位於 6 號染色體上的非經典人類 MHC基因，於 20 世紀 80 年代發現。 從那時起，HLA-G 得到了最廣泛的研究，包括確定其在滋養層中的功能和表達。 HLA-C 具有高度多態性（6,067 個等位基因），父係等位基因在滋養層細胞表面表達。 因此，就胎盤形成的辨識而言，滋養層中的 HLA-C 是最相關的 MHC I 類分子。 EVT 細胞表現的 HLA-C 基因型通常根據胺基酸分為兩組，由 α1 結構域 80 位的二態性定義：HLA-C1：天冬胺酸； HLA-C2：離胺酸。 C1 組同種異型（抗體鏈等位基因）是抑制性受體 KIR2DL2（單倍型 B）和 KIR2DL3（單倍型 A）的配體。 C2 組同種異型與 KIR2DL1 抑制性受體（單倍型 A）結合時，比 C1 組同種異型與其相應的抑制性受體（如上所列）結合時表現出更強的抑製作用。 HLA-C2 也與活化受體 KIR2DS1（單倍型 B）結合。

HLA-G 是一種非經典的人類白血球抗原，主要位於母胎界面，顯示它參與妊娠的建立和維持。 HLA-G 表現相當有限，多態性水準較低（80 個等位基因）。 已鑑定出三種似乎與HLA-G 相互作用的受體：ILT2、ILT4和KIR2DL4。 具體而言，KIR2DL4 和 ILT2 受體由 NK 細胞表達。

HLA-G 在胎盤中廣泛表達，與細胞激素分泌有關，進而影響胎盤發育、滋養層侵襲、轉化和血管重塑。 膜結合的HLA-G 似乎可以促進與植入和蛻膜化相關的uNK 細胞的特定功能，有利於uNK 細胞增殖以及干擾素-γ (IFN-γ) 和血管內皮生長因子 ( VEGF）的產生。 對懷孕期間經歷過嚴重子癇前症的患者的胎兒和胎盤重量進行了分析，並與沒有這種併發症的妊娠中的相同測量值進行了比較。 基於 14 個鹼基對 (bp) 序列多態性的存在，具有純合子 HLA-G 基因型的患者被發現具有明顯較高的出生體重。 基於這些結果，有人提出某些臨床參數，例如胎盤和胎兒重量，可能受到 HLA-G 多態性的影響。 儘管在妊娠的不同三月期，一些研究發現先兆子癇女性的血清可溶性 HLA-G (sHLA-G) 水平顯著低於健康妊娠女性。 因此，低濃度的 sHLA-G 與發生子癇前症的風險增加有關。

另一方面，胎盤 EVT 細胞和絨毛膜癌細胞系中已描述了 HLA-E 轉錄物的存在。 HLA-E 的表面表現受到源自其他 MHC I 類分子序列的勝肽的結合的調節。 CD94/NKG2 異二聚體受體由 uNK 細胞表達，與非經典 HLA-E 分子結合。 根據與 CD94/NKG2C 相互作用的 HLA-E 連接肽的來源，已經證明了 NK 細胞的活化或抑制。 從妊娠第20週開始，HLA-E表現顯著增加，此時恰逢胎兒體重快速增加的時間。 這顯示其功能可能與uNK細胞釋放細胞激素有關，有利於並確保胎兒生長所需的充足營養供應。

HLA-F 在妊娠末期表達於胎盤 EVT 細胞表面，並在妊娠早期表達於 EVT 細胞的細胞質中 。 該分子的確切功能尚未闡明。 儘管據報導 HLA-F 四聚體可與 NK 受體 ILT2 和 ILT4 結合，但尚無證據證實 HLA-F 是否以及如何與 NK 細胞相互作用。

KIR/HLA-C 組合：對生殖的影響

鑑於每次懷孕都涉及父系胎兒 HLA-C 和母體 KIR 的不同組合，有人提出，其中一些組合對於正確植入而言並非最佳，這可能導致先兆子癇或重複流產等疾病。 因此，胎兒KIR 和HLA-C 母體配體的多樣性可能意味著某些KIR/HLA-C 組合比其他組合更有利於生殖成功，這主要是由於uNK 細胞接收到的訊號。

海比等人發現與對照組相比，患有重複流產和子癇前症的女性的 KIR AA 基因型頻率顯著增加。 當女性的KIR AA 基因型純合時，且胎兒比母親具有更多的HLA-C2 基因，且胎兒的額外HLA-C2 等位基因具「外來」起源（從父親或捐贈的卵母細胞繼承），並且不存在充分的動脈轉化，這會導致重複流產、子癇前症或胎兒生長遲滯的風險增加。 這些數據顯示 HLA-C2 可能具有有害的同種異體效應。 KIR2DL1（C2 抗原決定位點的抑制性KIR）被認為是造成這種負面影響的主要原因，因為當存在KIR AA 基因型時，會透過KIR2DL1 與滋養層HLA-C2 的結合介導強烈的uNK 抑製作用。 當女性呈現兩種 KIR A 單倍型 (KIR AA) 時，只有對 uNK 細胞施加強烈抑制訊號的受體才會被編碼（抑制性 KIR 基因）。 另一方面，表達含有 C2 受體活化劑 (KIR2DS1) 的 KIR B 單倍型（包含活化劑基因）的女性，可以顯著預防這些懷孕疾病。 因此，滋養層結合後對 uNK 細胞的強烈抑制不利於胎盤形成，引發動脈轉化障礙，而 uNK 細胞的活化則抵消了這種影響。

對接受 IVF 的重複流產夫婦進行了基因分析，單倍型 B 的一個 KIR 基因被證明可以預防這種病理學 (KIR2DS1)。 發現患有重複流產的女性中 KIR2DS1 的缺失非常顯著。 因此，KIR2DS1 可以活化 C2 基團的受體，補償 C2-KIR2DL1 交互作用產生的抑製作用。 此外，當 KIR2DL1 與 C2 發生這種結合時，uNK 細胞產生的血管生成因子和細胞因子就會減少。 雖然母體 KIR2DS1 與從父親遺傳的胎兒 HLA-C2 的組合可以防止胎盤不良，但它也與出生體重增加有關，增加巨大嬰兒的風險。 這凸顯了這些細胞平衡活化的重要性，這是成功植入的基本要求。

一次移植多個胚胎的情況雖然比以前少得多，但在某些情況下仍然會進行。 供體卵母細胞的使用更加頻繁。 與自然懷孕時相比，這些情況會轉化為向母親的 uNK 細胞 KIR 受體呈現更多數量的非自身抗原 (HLA-C)。 在 IVF 治療期間，甚至可以定期對反覆著床失敗 (RIF) 的患者進行胚胎移植。 因此，這些 HLA-C 抗原的出現比自然懷孕更頻繁，將卵母細胞捐贈與妊娠期間發病風險增加聯繫起來。

值得注意的是，在胚胎 HLA-C2 表達增加的 KIR AA 患者中觀察到活產率顯著下降 。 當 HLA-C2 表達也增加時，在 KIR AB 或 KIR BB 患者中沒有觀察到這種差異。 事實上，尤其是那些接受捐贈卵母細胞的女性，尤其值得關注，因為據報導，即使是年輕的卵母細胞接受者，子癇前症的風險也會大大增加。 據報導，卵母細胞捐贈的子癇前症風險為 25%，而其他接受 ART 的女性的子癇前症風險為 10%。 奇怪的是，KIR AA 基因型和 HLA-C2 頻率在人群之間存在差異，似乎呈負相關。 這種反比關係支持這樣的假設：繁殖對 KIR 和 HLA-C 品種施加了選擇壓力。透過查閱和比較不同族群的數據，發現HLA-C2和AA基因型的族群盛行率之間存在反比關係：即C2的頻率越高，KIR AA基因型的頻率越低。

生殖對 KIR 和 HLA-C 多樣性施加選擇性壓力，因此 KIR 和 HLA 區域很可能已經快速進化以防止危險的懷孕組合，因為它們位於不同的染色體上並獨立分離。 在日本人群中，KIR A 單倍型的頻率很高，而攜帶 C2 表位的 HLA 等位基因的頻率與其他人群中的頻率相比較低。 日本女性中KIR AA基因型的發生率為60%。 然而，具有 C2 表位的 HLA-C 等位基因的頻率在歐洲人群 (32%) 中比在日本人群 (9%) 中高出三倍多 。 齋藤等人發現純日本血統的夫婦和混合血統的夫婦（日本女性和白人男性）之間的子癇前症發生率相似，表明 HLA-C/KIR 基因型與子癇前症無關。 然而，最近有人對這項研究的樣本量提出了一些擔憂。

免疫療法：我們在對抗什麼？

儘管滋養層細胞像癌細胞一樣侵入母親的子宮組織，但 NK 細胞不會產生排斥反應。 事實上，uNK 細胞不會產生細胞毒性排斥反應，而是在著床和懷孕早期階段與滋養層積極相互作用 。 免疫系統在重複流產和重複著床失敗病例中的作用及其對輔助生殖的影響仍有爭議。 然而，這一爭議很大程度上與以下事實有關：到目前為止，針對該主題進行的許多研究都集中在外周血中尋找標記物，而不是直接在uNK 細胞上。 基於免疫調節藥物可能是RM 或RIF 等生殖疾病的有效療法這一有爭議的概念，不同的治療方法，包括類固醇、IVIG 和脂肪乳已被使用，但結果不一致。 這些類型的免疫調節療法包括父源白血球免疫、黃體酮、阿斯匹靈、類固醇、TNFα 抑制劑、IVIG、脂肪乳、類固醇和 G-CSF。 然而，這些治療方法的有效性大多未被科學所接受，因此仍不清楚它們是否真的只影響免疫系統的 uNK 細胞以及到底會產生什麼類型的效果。

血液重金屬濃度超標不利懷孕

空汙、菸害、飲食如老舊水管、餐具塗料、動物內臟、深海魚..

      近期鉛中毒議題備受社會關注，其實，除了不合格的藥材有重金屬含量過高的問題，現代工業化日趨嚴重的生活環境汙染，例如空汙、餐具上的色彩塗料、老舊社區的水管管線，飲食如深海大型魚類、黑白切等動物內臟，都使血液中重金屬超標趨勢上升；TFC臺北婦產科診所生殖中心何彦秉副院長特別提醒，血液中砷、鉛、汞、鎘等重金屬含量過高，從生殖醫學到母胎醫學皆有風險，患者恐面臨卵巢早衰、精蟲品質不佳、胚胎受精及發育困難，導致懷孕成功率下降，而血鉛濃度高的孕婦更可能面臨子癇前症(妊娠毒血症)與流產等。

      何彦秉表示，準備懷孕的族群常聽說補充「鐵」、「鋅」有助於提升精、卵品質，但過量的鉛、鎘、砷、汞等重金屬在體內，會影響體內酵素發揮作用；甚至直接影響腦下垂體的分泌，內分泌系統包括腎上腺、甲狀腺、生殖腺等等皆受其擾，造成卵巢、睪丸等生殖系統的異常。儘管透過試管嬰兒治療求孕，但精卵的品質差、數量少，療程本身困難度就會增加，更不能忽視血鉛濃度對成功率的影響。

      何彦秉進一步補充，近10年間，國外不少研究報告顯示，試管嬰兒成功率受血液中重金屬濃度顯著地影響，女性血液中重金屬含量即使在美國疾病管制局所訂定的最低容許標準之下，高血鉛濃度族群接受療程後的成功率仍有明顯幅度的下降。根據2016年<歐洲婦產科暨生殖期刊>刊登的文獻，試管療程失敗族群之血液含鉛量，與成功懷孕族群的數值有明顯差異。血鉛濃度較高的話，不僅成熟卵數減少，著床率、懷孕率、活產率都明顯下降。

      2018年<Biological Trace Element Research>刊登的歐洲研究亦指出，血液中鉛、鎘、砷濃度高者，試管成功率整體上較差，尤其是血鉛族群須使用更大劑量的促排藥物。該研究特別提到，抽菸也是造成血鉛濃度偏高的原因(抽菸者的砷、汞含量也偏高…)。因此，除了空氣中的汙染源，菸害問題也是育齡族群得注意的問題。

      TFC營養師鍾佩瑾補充，重金屬多半為脂溶性，特別容易累積在內臟（如：肝臟）、內臟周邊脂肪、甚至身體脂肪累積多的部位而難以代謝，且微量的重金屬在體內就能導致代謝異常、發炎反應，比起其他環境荷爾蒙（像是塑化劑）更快危害健康與孕氣。

      要避免重金屬從口入，餐具建議選用304不銹鋼、陶瓷或玻璃，以白色、無色彩塗料為佳，像筷子上的彩漆就含有鉛及有機溶劑苯等物質，陶瓷餐具內壁的釉彩也含有鉛、汞、鎘等重金屬。重金屬易累積在肝臟、腎臟等解毒、排毒器官，因此，想懷孕的族群，飲食應『避免過量攝取』動物內臟、食物鏈頂端的深海魚類、潮間帶的貝殼類(如牡蠣)。若選擇魚類，建議育齡族群可以選背鰭是藍色、約手掌大小的中型魚類，含有較多Omega-3必須脂肪酸。要排毒則可多攝取當季蔬菜，例如葉菜類、菇類、木耳等，其中水溶性與非水溶性的膳食纖維，能阻擋腸道吸收有害物質；辛香料如蔥、薑、蒜、九層塔、茴香、胡椒、香菜等等，其特殊香氣成分，可與重金屬螯合也有利於排毒；而顏色豐富的蔬果含較多植化素，能增加身體抗氧化的能力，減少重金屬對於身體的傷害的同時，也有助孕效果！

      現今有太多環境、飲食受重金屬汙染，使育齡族群更早面臨不孕；血液中的重金屬濃度可能提高試管療程困難度，何彦秉醫師呼籲，計畫懷孕的族群，從年輕就要多方面注意健康，至於血鉛造成卵巢早衰、精蟲品質不佳，透過AMH卵巢庫存量檢測、精液檢查即可確認並及早冷凍。

 

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試管嬰兒治療各種療程介紹 之二 進階版 極簡而高效的療程

 TFC 臺北婦產科診所 生殖中心  副院長  何彥秉 醫師

      在之前的文章裡面，何醫師曾經介紹試管嬰兒的各種傳統療程，包括長療程，短療程，拮抗劑短療程等各種療法。其中的短療程雖然治療時間比傳統長療程來得省時許多，而且打針的次數也相對的來得少，受到許多病患的歡迎。然而所謂沒有最好只有更好，對於許多接受治療的患者而言，如果能夠打針的次數和回診的次數更少，而且成效一樣好的話，難道不是大家的福音嗎？因此今天本文就是要專章介紹，幾種極簡而高效的療程。

一  首先介紹的是長效FSH療程，如下圖

      如果對於試管嬰兒療程有所研究的話，應該都知道排卵針劑最主要的成份叫做濾泡刺激荷爾蒙（FSH, follicle stimulating hormone）。而不論天然或基因重組的FSH的作用時間一般都是1天，如果沒有連續每天施打，卵泡或是濾泡就沒有辦法持續生長，達到可以取卵的標準。然而如上圖所示，在這個療程中，我們使用的是一種長效性的FSH，則可以達成一針效期長達7天的作用，使得我們可以在月經的第二或三天施打一針長效性的FSH之後，7天不用再給予其他排卵針。七天作用期滿之後，可能再補充兩至3天的排卵針藥物，即可達到取卵的標準。如此即可明顯地減少施打針劑的次數。

      

      當然，為了減少卵泡自行排卵的風險，還是需要搭配拮抗劑共同使用，再加上破卵針的施打，這個長效性的FSH搭配拮抗劑的療程，總針數可以控制在10針左右，而且取卵後可以安排植入，確實是簡單而高效的療程。

二  其次介紹長效FSH療程的變化

      如果您是極簡風格的愛好者，您一定會對以下所介紹的這個療程印象深刻。同樣是以長效性的FSH的療程為基礎，但是把後期施打的拮抗劑省略，改採口服黃體素壓抑排卵，總針數可以控制在6針左右。唯一的缺點是取卵週期的子宮內膜不適合胚胎著床，因此必須將胚胎或卵子全部冷凍，等待日後再行植入。好處除了打針次數減少之外，回診次數也可減少，而且取卵後恢復迅速，幾乎不會有腹水或卵巢過度刺激的問題。對於打算做卵子冷凍的新女性而言，如果條件許可，適合選擇這種療程的話，這個極簡又高效的療程可以說是最方便的了。

三  人工受精轉取卵療程

      最後介紹的是一個極致精簡的療程，含破卵針在內，總針數可能只需4針。回診只需一次就可取卵。如此極致精簡的療程，如果被稱為夢幻療程也不為過。只可惜這種療程可遇而不可求，往往都是體質好卵巢佳，原來要安排要做人工受孕的患者，在使用人工受孕刺激療程的過程中，被發現卵巢對於藥物的反應異常的好，只用口服藥配合針劑三次，所得的卵泡數量可以比擬進行試管嬰兒時高度刺激卵巢排卵的數量。這時候就可以順勢的將治療方式改為進行取卵的試管嬰兒。不但懷孕率高出很多而且費用也節省很多。

      不過這種極致精簡的療程，有時候也會被運用在卵巢功能不佳的患者。因為無論用多大的藥物劑量所得的卵泡數量始終很少，所以乾脆改採輕微刺激的方案，再以集卵或集胚的方式進行試管療程。但是在這種情況下，懷孕率就可能沒那麼的好了。

      以上所介紹各種極簡療程，也是各有利弊，各有擁護者。至於需要用什麼療程，何醫師還是建議每個人依據其不同年齡，不同體質不同目的，而設計的個人化療程 (individualized controlled ovarian stimulation, iCOS) 才是最理想的，但是在思考和設計的時候可以將這些極簡療程列入考慮。

和緩刺激 順勢療程 不孕求子 省錢有道

治療不孕症的方法有許多種，需要取卵的試管嬰兒手術成功率雖然高，但是因為費用較為昂貴，許多人會先採取不須取卵的人工受精作為第一線治療。雖然同樣要打排卵針劑，但是因為採用比較和緩的療程，人工受精在排卵藥的費用上低廉許多。中國醫藥大學附設醫院生殖醫學中心主任何彥秉發現，許多體質較為特殊的不孕症患者，在進行人工受精緩和療程施打排卵針時，已經可以達到相當好的反應，適時轉做試管嬰兒療程，懷孕率可達五成以上，單次取卵累積懷孕率高達86%，而且費用僅為一般試管嬰兒療程的七成，非常值得推廣。

生殖醫學中心主任何彥秉說，具有多囊性卵巢體質或是較為年輕的不孕症患者在簡易施打排卵針準備自然受孕或是接受人工受精時，常可發現單側或是雙側卵巢的排卵量已達十多顆，若是繼續進行治療可能造成高數量多胞胎，並且合併腹水或過度刺激症候群。倘若順勢改以取卵方式進行試管嬰兒療程，不但提高懷孕率，並且可以減少副作用。合併採用冷凍胚胎更可以一次取卵，多次胚胎植入，不但提高累積懷孕率，而且可以減輕治療的負擔。

事實上，過去歐美曾經有人主張運用於試管嬰兒的緩和刺激排卵療程，統計發現如果緩和刺激排卵療程不選擇適當病患進行，則可能發生卵泡生長不良而取消療程的情況。但是如果可以順利取卵，則懷孕率不亞於一般標準療程的治療。不過可能沒有多餘的胚胎可供冷凍。生殖醫學中心主任何彥秉指出，選擇卵巢反應好的病患進行緩和刺激排卵療程，屬於順勢治療，沒有取消療程的疑慮。

何彥秉說，治療不孕症要趁早，打排卵針如果反應好，改做試管嬰兒懷孕的機會更高，更安全，而且費用上的負擔更輕。總之，在醫師靈活調整掌握變化下，非但能提高累積懷孕率，且無形中減輕治療負擔，締造出雙贏局面。

中時電子報 Yahoo新聞 中央社 全國廣播 世界新聞網 

人工生殖? 人工受精? 體外受精? 試管嬰兒?

台北婦產科 生殖醫學中心 Taipei Fertility Center TFC 副院長 前中國醫藥大學附設醫院 生殖醫學中心主任      何彥秉 醫師

        許多不孕夫妻面臨需要以人工生殖科技協助受孕時，往往不清楚這些名詞的涵義，因此在與醫師溝通時，造成誤解而卻步。有必要將這些治療做到什麼程度，做一番說明。

所謂人工生殖，乃是一個泛指利用非自然行房方式而受孕的名詞。可以包括人工受精和體外受精。

人工受精所指的治療是，將男性的精液處理後，經由小管及注射筒注入女性體內，包括輸卵管內、子宮內、子宮頸內、或是陰道內的治療。由於精子與卵子的受精，通常發生在輸卵管，因此注入體內的精子，需要自行移動到輸卵管後自然地發生精卵結合。如果輸卵管不通的女性，是不能採用的。

通常人工受精是不需麻醉，除非女性有陰道痙攣導致無法放置器械，或是要採取輸卵管內人工受精者，必須在腹腔鏡下完成。

一般人工受精費用，含藥費約為萬餘元。

人工受精, 圖 Merck 提供

人工受精影音說明

 

體外受精俗稱試管嬰兒。是必須將卵子自女性體內以針抽出的方式完成，如果比較緊張或取卵數量過多，則需標準麻醉下完成，若卵子顆數在合理數量，亦可以減痛劑協助完成取卵。

取出卵子後將精子在體外環境下共同培養，令其相遇而受精，或以毫毛玻璃針將精子直接注入卵子使其受精，故稱為體外受精。等到受精卵發育為胚胎後，再以細管將胚胎植入女性子宮內。這個步驟和人工受精有些像，只是置入的是胚胎而非精子。

體外受精的費用，含藥費約為十餘萬元。

試管嬰兒影音說明，此為示意說明，實際上使用的取卵針直徑僅約比一般抽血針稍大。

取卵, 圖 Merck 提供

培養, 圖 Merck 提供

植入, 圖 Merck 提供

所以下次見到醫師時，想要做人工受精或是體外受精，你就可以清楚表達了。

不孕症治療 藥物篇

何彥秉 醫師   

臺北婦產科診所 生殖中心 TFC 副院長

前中國醫藥大學附設醫院 生殖醫學中心主任

    不孕症的治療，有藥物，手術以及人工協助生殖科技等方法。本篇介紹藥物治療。

    不孕症的藥物治療，要依據不孕症的原因。如果原因為排卵性不孕症，使用藥物治療若能達到排卵的目的，就有機會懷孕。但是如果不孕的原因還有其他因素，或同時有好幾個因素存在，就必須個別處理，不可光靠藥物來治療。

    以下就常用的排卵性不孕症及其藥物說明：

• 泌乳素過高導致不排卵

        泌乳素過高者，會導致無法排卵而月經完全不來。通常這種病患會有超過二至三個月月經不來的現象。連續使用壓抑泌乳素的藥物如 Bromocriptine 或 Cabergoline (過乳降) 可以使排卵恢復，而有懷孕的機會。使用後如果有懷孕，可以在確定懷孕後停藥。部分泌乳素過高患者，可能是腦下垂體泌乳素瘤，如果腫瘤過大有的必須開刀，不可光依賴藥物。如果腦下垂體有腫瘤，但還不必開刀，可連續使用藥物治療，並觀察腫瘤大小，有的在使用藥物若干年後會消失。

        使用此類藥物剛開始會有頭暈的副作用，建議夜間使用。

 

• 口服排卵藥 Clomiphene

        口服排卵藥 Clomiphene是不排卵性不孕症的首選藥物。治療不排卵的原因包括：多囊性卵巢，體重因素之不排卵，下視丘因素的不排卵，例如：壓力問題，輕微的甲狀腺素失調造成的不排卵等。此種藥物對於腦下垂體荷爾蒙分泌低下，或是卵巢功能過於低下的病患，通常無效。口服排卵藥改善排卵的同時，也會使黃體素分泌改善，但連續使用數個月反而會抑制子宮內膜生長。

        口服排卵藥 Clomiphene是一個很安全的藥物。上市五十年來研究顯示與胎兒畸形無關。使用者的流產率與一般懷孕相當。使用者無論使用是否超過十二個月，均不會增加使用者得卵巢腫瘤的比例。有些使用者會有輕度的卵巢脹大。多胞胎的比例約8%。

        使用方法，可於月經起始第二至五日起，連續使用五日。藥物劑量通常為每日一至三顆。可依據病患情況調整。是否排卵可以用基礎體溫，尿液試紙或是超音波追蹤。可參見前文 (不孕症的檢查  女性篇)。

• 口服排卵藥 Letrozole (復乳納)

        口服排卵藥 Letrozole 屬於一種降女性荷爾蒙的抗乳癌藥物。主要作用在阻斷卵巢內男性荷爾蒙轉化為女性荷爾蒙的步驟。雖然在美國及國內FDA並未列為排卵之常規用藥，但在美國生殖醫學會對多囊性卵巢症候群的排卵藥物選擇，目前的建議是以Letrozole為首選藥物。對於因癌症而必須進行卵子保存的患者，使用Letrozole更是被推薦。另外，因為Letrozole對於子宮內膜生長，較不會有抑制作用，對於子宮內膜較薄的人，也是較為推薦。

        由於藥物仿單並未有刺激排卵的適應症，屬於仿單外使用。

• 排卵針劑 Gonal-F (果納芬) 或 Puregon Pen (保妊康)

        排卵針劑 Gonal-F 或 Puregon Pen 均為腦下垂體蛋白質荷爾蒙FSH的生物工程製劑。FSH是濾泡刺激荷爾蒙的英文縮寫，作用在刺激卵巢的濾泡，使其長大並滋養濾泡內的卵子細胞，使其成熟，是卵子細胞發育期間最重要的營養素。正常情況下，每個月卵巢都會有數十顆濾泡競爭，只有最大的濾泡能吸收到足夠的濾泡刺激荷爾蒙而成長，其餘均會萎縮。但在不易排卵的病患，有的卵巢功能低下，有的腦下垂體無法分泌足夠的濾泡刺激荷爾蒙，最適合使用外來的補充。另外，需要有較多卵子成長的人工協助生殖，一般都要用排卵針，卵子細胞品質才會好。

        目前排卵針藥物均設計成毫毛針，可以自行注射，並調整劑量。注射位置，以下腹部脂肪較厚的區域最好，而且不痛。如果還是很難接受日日打針，也有一種新的長效型製劑 Elonva (依諾娃) ，一針可有七天作用，可供使用。

        由於排卵針劑直接作用於卵巢，會使卵巢長大，排卵量增加，所以一定要做超音波追蹤卵巢濾泡成長速度，不可未經醫師檢查使用。排卵後或取卵後，卵巢會逐漸縮小，但是如果懷孕也有機會再度變大，形成卵巢過度刺激症候群，是此類藥物的風險。排卵針劑本身是蛋白質，不會在體內長期存留。卵巢過度刺激症候群是因為卵巢刺激後，內部有一些影響滲透壓的機制，造成卵巢表面水分跑到腹部而造成腹水。如有此種狀況，應半躺姿勢休息，多飲用高蛋白食品，如雞精，但不可有其他藥材加入，以免影響血管通透性。

• 排卵針劑 Menopur (美諾孕) 及 Pergoveris  (倍孕力)      

        排卵針劑 Menopur 及 Pergoveris 是屬於含有腦下垂體蛋白質荷爾蒙LH的製劑。黃體化荷爾蒙，在年紀比較大或卵巢功能較為低下的病患上，依據過去的研究發現，可以改善卵子細胞品質，以及加速濾泡生長的速度。在某些卵巢反應過度，但是卵子成熟度卻不佳的病患，使用此類製劑可改善卵子成熟度。

        使用的注意事項，與FSH排卵針相同，除了這類針劑通常沒有筆針可打，使用上比較需要技巧。

• 性腺激素釋放素促效劑 Lupron (柳菩林, 恩必來) 及 Decapeptyl (弟凱得) 

        性腺激素釋放素是由下視丘分泌，作用在刺激腦下垂體，而使其分泌FSH和LH。藥物上，則是使用他的促效劑結構，與天然的性腺激素釋放素略有不同，以便作用時間加長，可達一天。性腺激素釋放素促效劑，短期使用可以增加FSH和LH釋放。使用時間超過十天以上，則可以使腦下垂體停止分泌FSH和LH，俗稱讓卵巢休息，但實際上是讓腦下垂體休息。這樣腦下垂體才不會干擾卵巢，造成卵泡提早破裂，而無法取卵。另外，近來發現性腺激素釋放素促效劑在胚胎植入後使用，也有增加懷孕的作用，原因尚未明瞭。

• 性腺激素釋放素拮抗劑 Cetrotide (欣得泰) 及 Orgalutran (柔妊孕)

        性腺激素釋放素拮抗劑作用與腺激素釋放素促效劑相反。可以直接抑制腦下垂體，使其停止分泌FSH和LH，使卵泡不會提早破裂。使用時機，由醫師超音波檢查決定，必須使用到打破卵針當天。

• 破卵針 Ovidrel (克得諾)

        人類絨毛膜促性素，俗稱破卵針。可誘發卵子在34-38小時候進入成熟期。現在使用Ovidrel 為生物工程製劑，可以皮下注射，比從前方便許多。在多囊性卵巢患者，為避免卵巢反應過度，未必要使用人類絨毛膜促性素促使卵子成熟。拮抗劑療程者，也可以用性腺激素釋放素促效劑來破卵。需注意醫師的醫囑，以免打錯針。

• 黃體素

        黃體素由卵巢黃體分泌，故以此為名。外文意譯，實際名稱為助孕酮。在排卵功能低下，卵巢分泌黃體素不足的情況下，可能導致流產或受孕困難。接受人工協助生殖的情況，多半卵巢黃體素分泌會不穩定，使用天然黃體素則可改善。黃體素有口服Utrogestan (優潔通), Duphaston (得胎隆) 或陰道軟膏 Crinone (快孕隆) 或 油針針劑。依醫師習慣及病患需求，有各種用法。

• 雌激素

        雌激素可用於增加內膜厚度，維持排卵或取卵後內膜穩定。也可用於冷凍胚胎植入患者之子宮內膜調整。依醫師習慣及病患需求使用。

        以上藥物之簡略介紹，只是讓患者初步了解使用原因。請勿自作主張，擅改醫師醫囑，若有疑問請向醫師請教，以免導致治療失敗。

不孕症的檢查 女性篇

何彥秉 醫師   

臺北婦產科診所 生殖中心 副院長

前中國醫藥大學附設醫院 生殖醫學中心主任

女性

女性不孕症的部分，病史中是否有月經不規則，經痛，或月經量過多，過久等。均可能是排卵異常，子宮內膜異位症，巧克力囊腫或子宮肌瘤的可能。過去是否有子宮外孕過以及是否有流產過，骨盆腔發炎及手術的病史等都有可能是輸卵管阻塞的原因。

進行女性不孕症的檢查，應包括內診以排除結構異常如陰道中隔等，以及子宮肌瘤，卵巢囊腫和骨盆腔沾黏等。其次經陰道超音波檢查，亦可知道是否有卵巢囊腫，肌瘤，多囊性卵巢等。如果月經不規則，常常月經要超過二個月才會來等，可能需要評估是否有內分泌異常或是卵巢功能異常的問題。可以量量基礎體溫，抽血檢查來判斷。如果以上没有明顯的問題，或是改善了排卵後還無法受孕，就要考慮做輸卵管攝影或是腹腔鏡等比較侵入性的檢查。有一半的不明原因不孕症患者在做過腹腔鏡檢查後才發現不等程度的子宮內膜異位症。

以下分別就各種檢查分開說明：

1.       基礎體溫測量 

月經不規則的女性，為了確認是否有規律的排卵後荷爾蒙反應，最經濟的方式就是基礎體溫測量。量基礎體溫時必須注意需要靜躺3小時以上才可以，通常建議在清晨起床前，於床上測量。以特製的基礎體溫計量測基礎體溫時請注意，基礎體溫計的刻度與一般體溫計不同，會到小數點以下兩位，不可四捨五入。將量到的數字點在基礎體溫記錄紙上，量測一個月會發現體溫有低溫期和高溫期，通常以36.7℃為分界，即表示有排卵後黃體荷爾蒙反應。如果體溫都在低溫區表示沒有排卵。

2.       超音波檢查 

經陰道超音波檢查可以評估子宮、卵巢、甚至輸卵管的結構。一般的先天性結構固然會導致不孕，其他如子宮黏膜下肌瘤也會影響受孕。再來就是子宮是否有腺肌症，卵巢是否有巧克力囊腫或其他良性腫瘤以至於造成不孕均可利用超音波檢查排除。另外卵巢的型態也可利用超音波檢查排除多囊性卵巢的可能性。輸卵管水腫或蓄膿通常有輸卵管阻塞的問題，可以先用超音波檢查排除。

進入不孕症治療後，要利用經陰道超音波檢查卵泡大小以評估卵的成熟與否，做為治療的依據。中小型卵泡的數量也關係到卵巢的功能，是非常常用的檢查。

3.       抽血檢查

初步進行不孕症檢查時，月經不規則者可以抽血檢查評估是否有合併腦下垂體分泌低下、高泌乳素血症、甲狀腺功能異常或是高雄性激素等。如果懷疑卵巢有巧克力囊腫或有子宮內膜異位症，可以抽CA-125做參考。懷疑有多囊性卵巢或卵巢有功能低下者可以抽FSH、LH、AMH (Anti-Mullerian Hormone) 作為評估。針對早期卵巢功能衰竭或低下的人，應當進行染色體檢查以排除異常的可能性。進入不孕症治療後，特別是試管嬰兒的情況下，有時需要確定黃體素或雌激素的量，會有較多的抽血檢查。

卵巢功能低下參考標準

4.       尿液排卵試紙 

針對不方便測量基礎體溫，又想抓住排卵時機而設計。可以自己檢查不必上醫院或診所，便利性好。驗到有陽性反應時開始行房，但尿液排卵試紙只反應腦下垂體黃體化激素的分泌，常與排卵同步但並非代表排卵，是使用者必須注意的。

5.       同房後測試 

同房後測試主要以子宮頸不孕或男性不孕為診察目的。以行房後精子在子宮頸存活的情況做為判斷標準。最好是在接近排卵期時，於行房後8-12小時進行評估。如果在至少五個四百倍視野下的觀察中，有一半以上至少要有一隻會持續前進的精蟲才算合格。

6.       輸卵管攝影 

輸卵管攝影用於確定輸卵管是否通暢，也可以判斷有無骨盆腔或子宮內沾黏。進行的時間必須在月經剛過，但又還不到排卵期為宜，最好是在月經周期第八到十一天之間進行。進行的方式是用一條管子將顯影劑打入子宮內，使顯影劑流入子宮腔、輸卵管及骨盆腔。結果可以顯示輸卵管是否通暢，如果阻塞，是近端阻塞或遠端阻塞。

7.       腹腔鏡檢查 

腹腔鏡檢查是所有女性不孕症檢查最標準的檢查，而且可以檢查兼治療。之所以為最標準的檢查，是因為腹腔鏡檢查為視覺下的直接檢查，英國諺語Seeing is believing眼見為憑即是如此。腹腔鏡檢查的方法是於肚臍處開一個0.5公分的洞，將氣體灌入腹腔，使腹腔撐開後，以光學鏡頭透過閉路電視將影像傳出，以進行評估。為使評估可以完整進行，通常會另外再開兩個0.5公分的洞，以協助進行。如果發現腹腔或骨盆腔內有子宮內膜異位症、骨盆腔沾黏、輸卵管遠端阻塞等可以處理的狀況，還可透過器械燒灼、分離或剪除病灶，達到治療目的。

以上各項檢查為不孕症檢查之常規，發現有問題則可對症治療。如果以上的檢查進行後都未發現有異常，即所謂不明原因之不孕症。其實還是有問題存在，可能需要進行更高階治療，如試管嬰兒治療時才可以清楚，因此英國國家健康照護卓越機構 (NICE, National Institute for Health and Care Excellence) 所建議的醫療準則(2013年版) 中將不明原因之不孕症的治療建議，以需要取卵的試管嬰兒做為下一步驟。當然也有的主張還是可以從人工受精開始做做看，例如歐洲2009年的共識就是這麼主張的。

不孕症在現今社會普遍存在，外在的衣食住行所暴露的環境因素可能會造成男性精液品質下降，女性造成多囊性卵巢症候群，子宮內膜異位症和子宮肌瘤等。再加上晚婚晚育造成生殖能力下降，都是加重不孕的因素，有打算要生兒育女的民眾應及早發現是否有受孕的障礙，發現問題所在，對症治療才能及早懷孕。

不孕症的檢查 男性篇

台北婦產科 生殖醫學中心 Taipei Fertility Center TFC 副院長 前中國醫藥大學附設醫院 生殖醫學中心主任      何彥秉 醫師

不孕症的檢查分為男性與女性，以下分開說明：

男性

通常要找出不孕症的原因，可以先從症狀問診開始，男性不孕症的比例很大，檢查也比較簡單，一定要先做個精液檢查。

精液檢查時，男性請先禁慾三至五日不可射精，禁慾時間不宜太長或太短，否則會導致結果不正確。檢查當日可在家取精或到檢查所取精，如果在生殖醫學中心取精有附設貴賓室方便使用。取精時不可使用保險套或其他潤滑液以免結果不正確。在家取精者最好在一小時內送達實驗室以免影響結果。保存方式由檢查所給予的無菌瓶保存於室溫即可。

依據世界衛生組織最新標準，精液合格標準為：

l   精液量1.5毫升以上

l   pH值 7.2以上

l   精子濃度以每毫升1500萬以上

l   精子總數3900萬以上

l   活動精子40%以上及前進活動精子32%以上

l   染色下正常型態4%以上

如果精液檢查不合格，尤其是重度精子過少或無精者，還要檢查男性賀爾蒙和腦下垂體賀爾蒙，睪丸要進行觸診以確定其發育。

男性賀爾蒙和腦下垂體賀爾蒙異常，而且睪丸有萎縮情況，還要加做染色體檢查以及睪丸切片取精。