來自丹麥人工生殖統計資料庫
早產率：新鮮胚胎植入>冷凍胚胎植入>自然受孕
低出生體重率：新鮮胚胎植入>冷凍胚胎植入>自然受孕
胎兒小於妊娠年齡率：新鮮胚胎植入>冷凍胚胎植入=自然受孕
胎兒大於妊娠年齡率：冷凍胚胎植入>新鮮胚胎植入=自然受孕
胎兒大於4500克率：冷凍胚胎植入>新鮮胚胎植入=自然受孕
遲產率：冷凍胚胎植入=自然受孕>新鮮胚胎植入
Perinatal outcomes of children born after frozen-thawed embryo transfer: a Nordic cohort study from the CoNARTaS group
Hum Reprod. 2013 Sep;28(9):2545-53. PUBMED
答案：沒有。
答：以生理週期28天的人為例，黃體素分泌高峰期約在月經開始的21天前後，可以抽3天血，如果平均值不到10ng/ml，就有可能不足。
有打針的植入療程並非真自然療程
復發性著床失敗 (RIF) 沒有明確的定義。 然而，近年來，人們對著床失敗越來越關注，研究重點集中在胚胎和子宮內膜原因。 最近的一項研究表明，正常子宮內膜連續3 次整倍體胚胎移植後出現復發性著床失敗的情況很少見（<5%），並支持了輔助生殖技術失敗主要由胚胎原因造成的觀點。 然而，這是在連續移植 3 個整倍體胚胎的患者以及子宮形態正常且子宮內膜充分增殖的患者中。
體外受精週期失敗可能是由一種或多種因素造成的，並且可能並非每次都是由相同的因素造成的。 胚胎植入取決於母體免疫系統、胚胎和父母的遺傳學、解剖學因素、血液學因素、生殖道微生物組和內分泌環境，這些因素會影響胚胎和子宮內膜的同步性。
RIF 中的免疫因素
幾十年來，免疫系統的作用被簡化為週邊血球分析。 最近，我們發現人們對研究子宮內膜免疫細胞以預測 IVF 後的生殖結果越來越感興趣。 母胎界面免疫學的複雜性在於不同層面上發生的參與分子、過程和相互作用的多樣性，以及遺傳組合的多樣性。
滋養層侵襲是一個複雜的過程，涉及與基質細胞、腺體、動脈、巨噬細胞和子宮自然殺手 (uNK) 細胞的相互作用。 母體免疫系統會對胎兒抗原做出反應，這種串擾的失調可以部分解釋植入失敗。
有學者提出子宮內膜免疫譜來識別與復發性著床失敗相關的子宮內膜免疫失調。 這些標記物參與著床窗口 (WOI) 期間的子宮內膜免疫細胞通訊。 子宮內膜中的大多數免疫細胞是組織駐留細胞，其數量、類型和活化狀態高度依賴荷爾蒙環境。 然而，在接觸胎兒抗原後，免疫細胞行為的局部情況發生了變化。 母體子宮免疫細胞積極響應胎兒抗原，促進正常懷孕中觀察到的母胎免疫耐受性。 子宮 NK 細胞調節滋養層侵襲並增強絨毛外滋養層 (EVT) 的血管重塑。
胚胎侵入需要母胎界面的特異性免疫活化。 在同種異體辨識方面，由與滋養層人類白血球抗原C (HLA-C) 分子結合的uNK 細胞表達的殺傷性免疫球蛋白樣受體(KIR) 家族成員之間的相互作用特別令人感興趣，因為母體KIR 和胎兒HLA-C基因具有高度多態性。 這意味著每次懷孕都會有不同的母嬰遺傳組合。 KIR 基因家族的變異性體現在基因存在/不存在（抑製或活化）的量，以及每個 KIR 位點的個別等位基因層級。 胚胎侵襲和胎盤形成受 uNK 細胞表達的母體 KIR 與 EVT 表達的胎兒 HLA-C 分子之間的相互作用調節。 因此，根據特定的 KIR-HLA-C 相互作用，滋養層細胞的侵襲受到調節。
從功能上講，KIR 可以向 NK 細胞傳遞抑製或活化訊號。 為了簡化，我們認為KIR 基因型屬於2 個主要單倍型：A 和B。殺傷性免疫球蛋白樣受體A 單倍型包含固定數量的7 個基因，編碼抑制性KIR，而KIR B 單倍型具有可變數量的額外編碼基因主要是活化KIR。 KIR B 單倍型的存在具有活化 KIR2DS1 受體，與歐洲白種人群體中的 HLA-C2 結合，與歐洲女性免受妊娠疾病的保護有關。 相較之下，具有 KIR AA 基因型（2 個 KIR A 單倍型）的女性則面臨妊娠疾病的風險，因為 uNK 細胞上會產生免疫抑制訊號。 在 EVT 細胞上，HLA-C 等位基因源自父系，母系 uNK 細胞先前對此一無所知。 這導致了這樣的假設：需要足夠程度的 uNK 活化來促進足夠的 EVT 侵襲和動脈轉化。
在 KIR AA（抑制性受體）攜帶者中觀察到，這種母體免疫活化的缺失與胚胎侵襲能力差有關。 當胎兒比母親擁有更多的 HLA-C2 基因，以及胎兒有來自父親或卵母細胞捐贈者的額外HLA-C2 等位基因時，這一點就變得很明顯。
輔助妊娠與非醫學輔助妊娠不同。 這些患者有時每次移植會接受超過 1 個胚胎，並且經常使用捐贈者卵母細胞、捐贈者精子或捐贈者胚胎。 當使用捐贈卵母細胞或胚胎時，胚胎不共享母體「自體」基因，因為兩組染色體均來自「非自身」個體。 換句話說，卵母細胞HLA-C 等位基因在遺傳上與代母的HLA-C 等位基因不同，再者，卵母細胞HLA-C 等位基因還表現額外的「父源」或非自身HLA -C，從而增加了由母親免疫子宮細胞面對的外源HLA-C 數量。
與在單一胚胎移植中使用自己的卵母細胞相比，在使用捐贈卵母細胞或雙胚胎移植的EVT 細胞中表達更多父系HLA-C 更有可能導致至少1 個非自身HLA-C2（即使以白種人群體的HLA-C2 等位基因頻率計算）。胚胎植入失敗可能發生在免疫抑製過多、KIR AA 單倍型攜帶者的母親身上。
相反，免疫功能亢進導致子宮發炎環境增加，進而損害滋養層細胞。 自體免疫疾病是最著名的免疫功能亢進形式，其發作或活動會對生殖結果產生負面影響。 除了系統性自體免疫模型外，還有其他局部子宮內膜因素可能改變免疫特徵，導致植入失敗。
大量數據強調，患有子宮肌腺症、子宮內膜異位症和慢性子宮內膜炎(CE) 等子宮組織疾病或肥胖、多囊性卵巢症候群和自體免疫等全身性疾病的女性有異常的免疫反應。 環境和發炎訊號可以改變類固醇激素驅動的子宮內膜基因轉錄和免疫細胞功能，導致組織穩態失衡。
在此小結，免疫系統過度活化或是壓制，都會造成懷孕失敗。
子宮肌腺症
雌激素受體表達、黃體素受體表達缺乏和繼發性孕激素抗性與受影響患者遭受的胚胎損失有關。 在子宮肌腺症中，性類固醇激素異常導致的免疫反應受損與著床失敗有關。
研究發現，與子宮腺肌症女性相比，促發炎細胞因子（如白細胞介素(IL)6、IL1b、幹擾素-α 和腫瘤壞死因子α）以及抗發炎或調節介質（例如IL10 和轉化生長因子β）升高。帶控制。 多項研究觀察到子宮肌腺症中免疫細胞的活化和免疫可溶性因子的釋放。 他們描述了與對照組相比，子宮腺肌症患者淋巴細胞和巨噬細胞數量增加：Th17 細胞 IL6、IL10 和 IL17 增加； 調節性 T (Treg) 細胞 (FOXP3) 減少； 25 種蛋白質的變化部分涉及免疫反應、發炎反應和補體活化。 此外，在患有子宮肌腺症的女性中，uNK 細胞功能障礙被描述為與較低的著床率相關。
這些研究表明，雌二醇水平的局部升高和/或黃體酮水平的降低，以及免疫系統的調節，可以解釋在受子宮腺肌病影響的女性中觀察到的較差的生殖結果。
子宮內膜異位症
類固醇激素在正常人子宮內膜間質纖維母細胞中誘導獨特的全基因組特徵，而在子宮內膜異位症中則具有異常特徵。 在子宮內膜異位症患者中觀察到子宮免疫譜存在廣泛的促發炎變化。 巨噬細胞 (M)、未成熟樹突狀細胞和 Treg 細胞的行為不同。 促發炎性 M1相對於抗發炎性 M2 占主導地位，且 NK 細胞在受影響女性的子宮內膜中表現出異常活性。 Th17/Treg 細胞失衡也已被描述。 這種促發炎狀態是與植入失敗相關的發病機轉。
另一方面，針對 KIR 表達的研究表明，與對照組相比，與子宮內膜異位症相關的抑制性受體 KIR2DL1 的表達量更高。 一些研究表明，子宮內膜異位症患者中弱活化基因 KIR2DS5 與 HLA-C2 結合的頻率較低。 在患有子宮內膜異位症的女性中觀察到激活 KIR3DS1 的頻率較低，而抑制性 KIR-HLA I 類組合的頻率較高（兩者均賦予更強的抑制模式）。
慢性子宮內膜炎
在局部感染或月經期間觀察到的局部巨噬細胞和樹突狀細胞數量的增加歸因於它們的吞噬特性以及在清除受感染的凋亡細胞和細胞碎片中的積極作用。 在 CE 患者樣本中，與非 CE 患者樣本相比，觀察到 CD68+ M 的百分比增加。
胰島素抗性、肥胖和多囊性卵巢綜合症
蛻膜化是人類子宮內膜基質纖維母細胞分化為分泌性蛻膜細胞的過程，是妊娠建立過程中的關鍵事件。 透過黃體素受體的黃體素訊號傳導對於蛻膜化至關重要。 高胰島素血症和胰島素抗性會損害這種訊號傳導，對子宮內膜容受性產生負面影響。 眾所周知，這兩種情況都存在於肥胖症和多囊性卵巢症候群中，這是兩種與生育力低下相關的常見代謝性疾病。
此外，在肥胖女性中發現了子宮容受性以及蛻膜化和著床標記的顯著變化，這表明子宮內膜功能障礙的分子機制。 肥胖與肥胖和非肥胖受試者之間顯著的子宮內膜轉錄組差異相關。 類固醇激素訊號在子宮蛻膜化過程中與胰島素訊號交叉，這對與胰島素抗性和不孕症相關的妊娠併發症具有重要意義。 肥胖患者子宮內膜基因表現的改變可能導致肥胖不孕症患者的植入率較低。 來自 PCOS 女性的子宮內膜基質成纖維細胞受損的孕酮介導的蛻膜化和異常的細胞因子譜，並促進體外免疫細胞遷移的增強。
患有 PCOS 的正常體重女性的子宮內膜 CD68+ M、CD163+ M2 巨噬細胞、CD1a+ iDendritic 細胞和 CD8+ T 細胞的百分比顯著高於正常體重對照女性。 患有 PCOS 的超重女性中 CD68+ M 的百分比顯著高於超重對照組。 在 PCOS 中，子宮內膜 CD56+ NK 和 CD163+ M2 巨噬細胞之間存在正相關性，顯示子宮內膜免疫細胞與胰島素抗性之間存在關聯。 患有 PCOS 的女性的子宮內膜免疫細胞發生了改變 ，從而導致慢性低度發炎狀態，這種狀態與肥胖無關，但與生殖障礙有關。
與 PCOS 相關的臨床特徵，單獨和/或聯合，可能導致子宮內膜性激素受體和輔助受體表達失調； 葡萄糖轉運及利用受損，增加子宮內膜胰島素抗性； 並導致慢性低度發炎、免疫功能障礙、子宮血管改變、子宮內膜基因表現異常、與復發性生殖衰竭（復發性流產或復發性著床失敗）相關的細胞異常。
RIF 的遺傳因素
眾所周知，染色體異常（例如非整倍體或染色體重排）會導致早期妊娠失敗和復發性流產 (RPL) 。 臨床流產標本的受孕產物絕大多數是非整倍體，最常見的是懷孕早期的 16 三倍體和 22 三倍體 。 儘管遺傳因素對早期妊娠失敗的影響已得到充分證實，但遺傳因素在復發性著床失敗中的作用卻鮮為人知。
為了成功著床，胚胎成熟和子宮容受性必須同時發生，這樣「WOI」在排卵後 7-10 天開放 48 小時。 在此期間，有能力的囊胚的著床是可能的，並且各種胚胎和母體機制以高度協調的方式相互作用。
胚胎遺傳學
能夠成功著床的「優質」胚胎必須從優質的成熟卵母細胞和精子開始，每個卵母細胞和精子都含有一組單倍體染色體。 長期以來，人們一直認為，人類女性的卵母細胞數量在子宮內達到高峰（600-700 萬個），通常在懷孕 20 週左右。 到出生時，卵母細胞數量已下降至 100-200 萬個，而在初潮時，卵母細胞由於萎縮，數量再次下降至 400,000 個 。 這種逐漸下降也與卵母細胞質量下降有關，並在 37 歲後加速。 根據未採取節育措施的歷史人口的數據，女性生育能力隨著母親年齡的增加而下降。 卵母細胞的品質似乎與數量無關，因為年齡相近且無不孕史的女性使用定時供體授精的受孕機會相似，不受其起始竇卵泡計數的影響。 此外，捐贈卵母細胞非常成功，以 20 多歲捐贈者的卵母細胞培育出的胚胎，其著床率與捐贈者而非受贈者相似。
與年齡相關的不孕症的部分原因可能是減數分裂中錯誤數量的增加，特別是染色體分離錯誤。 這會導致非整倍體卵母細胞和非整倍體胚胎的著床潛力降低。 雖然在老年女性中發現整倍體胚胎移植會降低著床率、臨床懷孕率(CPR) 和活產率(LBR)，從而表明與年齡相關的不孕症涉及非整倍體以外的機制，毫無疑問，選擇性移植整倍體胚胎，改善了與年齡相關的生育率下降。
2014 年的一項研究表明，40 歲女性的囊胚非整倍體率高達 58%，43 歲女性則高達 83%。 高齡婦女的囊胚整體品質往往較差。 事實上，體染色體單體、單倍體和多倍體通常甚至不會進展到囊胚階段，並且在檢測到臨床懷孕之前就被陰性選擇。 通常，具有全染色體非整倍體的胚胎的植入潛力可以忽略不計。 相較之下，節段性非整倍性（通常發生在植入前胚胎中，涉及超過 15 兆鹼基的染色體片段的缺失或獲得）的臨床意義尚不清楚。 鑑於節段性非整倍性胚胎在懷孕早期流產標本中的顯著盛行率，其著床潛力可能會降低。
鑲嵌胚胎具有不同比例的正常細胞和異常細胞。 最近的文獻表明，與嵌合性 <50% 的胚胎相比，非整倍性百分比較高 (>50%) 的嵌合胚胎的著床率降低。 鑑於非整倍體植入前基因檢測診斷嵌合體的局限性，一些在滋養外胚層活檢中表現出高水平嵌合體的胚胎實際上可能是完全非整倍體。
就精子遺傳學而言，脫氧核糖核酸斷裂已被探討為復發性著床失敗的潛在原因，但研究一直相互矛盾。 精子脫氧核糖核酸碎片測試之間沒有標準化，並且研究具有顯著的異質性，因此目前無法得出任何明確的結論。
患者的遺傳學
母體血栓形成傾向，包括 V 因子 Leiden (FVL)、凝血酶原和亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 基因的突變，也在 RIF 的病因中進行了探索。 沒有高品質的證據支持對夫妻中的這些突變進行常規篩檢。 一項小型研究報告稱，RIF 患者的MTHFR c.677C>T 多態性與Hardy-Weinberg 平衡存在顯著偏差，特別是具有相反純合基因型的夫婦的比例高出四倍，從而表明存在雜合子劣勢。 有趣的是，MTHFR 677T 純合子的整倍體胚胎的植入失敗率顯著較高。 這項研究受到樣本量較小的限制，應該在較大的人群中重複。
對母體 uNK 細胞免疫球蛋白樣受體 (KIR) 基因型的研究顯示 KIR A 抑制單倍型的優越性。 一項涉及 668 個整倍體單一胚胎移植的大型研究報告稱，與 KIR B 患者相比，KIR A 患者的懷孕流失率顯著降低（分別為 16% 和 28%）。 這種風險受到移植胚胎 HLA-C 基因型的顯著影響，證實了母體和胚胎機制之間交互作用對於成功植入的重要性。
其他基因變化，包括ANXA5 基因內攜帶M2 單倍型的夫婦，該基因編碼胎盤抗凝蛋白膜聯蛋白5，並與胎盤介導的產科併發症相關，儘管證據有限，但可能會增加復發性著床失敗的風險。
子宮內膜遺傳學
即使擁有最高品質的囊胚，子宮內膜也必須具有選擇性並且易於著床。 三分之二的著床失敗被認為是繼發於子宮內膜容受性欠佳。 有鑑於此，子宮內膜容受性分析 (ERA) 被開發出來，它可以分析超過 200 個被認為與子宮內膜容受性有關的基因的表達。 移植前進行的子宮內膜切片理論上可以確定個人化的 WOI。 最近的一項系統性回顧討論了有前景的研究，但最終得出的結論是，目前數據不足，需要進行更多研究。
總之，染色體拷貝數不正確是成功植入的主要障礙。 具有其他染色體亞錯誤的胚胎的植入成功率也可能有限。 親代變異是否影響所得胚胎的植入潛力是未來研究的一個課題，子宮內膜的轉錄狀態也是如此。
RIF 的解剖異常
肌瘤、息肉、子宮腔沾黏、苗勒氏管異常和輸卵管積水等解剖病變都可能損害胚胎植入。 本綜述的這一部分總結了這些病症的手術治療，以優化體外受精的生殖結果。
肌瘤
肌瘤已被認為透過多種機制對植入產生不利影響，包括靜脈充血、血管供應減少、子宮肌層收縮增加、甘油肽水平升高以及HOXA10 和IL10 水平降低。 肌瘤對生殖結果的影響與位置有關。 黏膜下肌瘤的存在會使 IVF 後的懷孕率降低 70%，而子宮肌瘤切除術會使臨床懷孕率增加一倍。 相反，漿膜下肌瘤對接受 IVF 的女性的臨床懷孕率、活產率或流產率 (MR) 沒有影響，且子宮肌瘤切除術不會改善結果。
壁內肌瘤的影響和子宮肌瘤切除術在改善生殖結局方面的作用仍不清楚。 對 28 項研究的統合分析顯示，接受 IVF 的非腔體扭曲性肌瘤女性的懷孕率、著床率和活產率顯著下降，而流產率則增加。 回顧性數據表明，肌壁間肌瘤的負面影響僅限於肌瘤> 2 cm。 儘管一些前瞻性研究顯示肌壁間肌瘤切除術後生育能力增強，但統合分析未能證明懷孕率、流產率或活產率顯著改善。 美國生殖醫學會 (ASRM) 和加拿大婦產科醫師協會都建議不要對無症狀、非腔室扭曲的肌壁內肌瘤患者進行子宮肌瘤切除術。 然而，子宮肌瘤切除術可根據個人情況考慮，考慮肌瘤大小、手術風險以及妊娠併發症的可能性，如肌瘤變性引起的疼痛、先兆畸形和產後出血。
息肉
子宮內膜息肉是復發性著床失敗中最常見的子宮病變。 與肌瘤一樣，它們與甘油磷脂增加和 HOXA10 和 IL10 水平降低有關。 HOXA11 信使核糖核酸、類胰島素生長因子結合蛋白 1 和腫瘤壞死因子 α 水準也有所增加。 此外，與生育和不孕對照組相比，息肉女性的子宮內膜有組織學異常。
一項隨機對照試驗(RCT) 對215 名患有子宮內膜息肉的女性進行宮腔內人工授精，結果顯示，無論息肉大小如何，宮腔鏡息肉切除術後妊娠率均增加了一倍。
尚無 IVF 前息肉切除術的隨機對照試驗； 然而，一些回顧性研究未能顯示臨床懷孕率或活產率的改善。 此外，統合分析數據表明，無論子宮病理如何，僅診斷性子宮腔鏡檢查即可改善 IVF 後的生殖結果。 顯然，需要更多的研究來闡明息肉切除術何時可以根據息肉的大小和位置增強植入。 無論如何，在計劃息肉切除術時，門診子宮鏡息肉切除術應該是首選技術。
子宮縱膈
縱膈子宮是不孕女性最常見的苗勒氏管異常。 與對照組相比，子宮縱膈女性的臨床懷孕率降低、流產率增加、早產率增加以及分娩時胎位不正的發生率增加。 這些受損的產科結果可能是由於血管化和胎盤發育不良、對類固醇的敏感性降低以及子宮收縮不協調造成的。
子宮腔鏡膈膜成形術是否可以改善生殖結局已變得越來越有爭議。 觀察性研究表明，子宮腔鏡中膈成形術後懷孕率顯著提高，流產率降低； 然而，其中一些研究缺乏對照組，且大多數研究在診斷標準、手術指徵和追蹤方面存在不一致。 第一個也是唯一一個關於膈膜成形術後生殖結果的隨機對照試驗，稱為隨機子宮膈板橫切試驗，於 2021 年 4 月發表。 80 名患有縱膈子宮且有不孕、流產或早產史的女性被隨機接受縱膈切除術或期待治療。 結果顯示，持續懷孕率、活產率或早產率沒有顯著差異。 儘管這些數據令人信服，但人們對納入的診斷標準提出了擔憂。 在研究的前5年中，膈膜長度的標準是子宮腔的四分之一； 然而，在過去 5 年中，膈膜的長度限制被取消，這反映了歐洲人類生殖和胚胎學協會的指導方針。 因此，有些人推測，該隨機對照試驗可能低估了膈膜成形術的益處，因為將具有正常子宮的患者納入了 ASRM 標準。 目前的 ASRM 指南於 2016 年最新更新，指出對不孕症患者「考慮」子宮腔鏡膈膜成形術是「合理的」； 然而，需要使用一致的診斷標準進行額外的隨機對照試驗來建立實證治療指引。
子宮腔沾黏
據研究，8% 的不孕症患者和 38% 的早期流產女性存在子宮腔沾黏。 在一項針對 2,151 名患有阿謝曼症候群的女性的研究中，43% 患有不孕症。 沾黏可能會阻塞輸卵管或子宮頸管，擾亂胎盤發育，並損害精子運輸和著床。
儘管沒有評估子宮腔鏡沾黏鬆解術的高品質隨機對照試驗，但多項隊列研究支持手術治療沾黏。 據通報，阿舍曼症候群子宮腔鏡沾黏鬆解術後的懷孕率範圍為 32% 至 81%，取決於沾黏嚴重程度 (102)。 一項針對 90 名復發性流產患者的研究表明，手術後，活產率從 18% 增加到 64% (103)。 同樣，對 36 項研究的系統性回顧報告稱，粘連鬆解術後的懷孕率為 63%，受孕者的 活產率為 75% (104)。 儘管沾黏鬆解術後的懷孕率良好，但患有 Asherman 的女性仍面臨早產、胎盤異常和子宮破裂的風險 (104)。
輸卵管積水
輸卵管積水的存在會使接受 IVF 的女性著床率、臨床懷孕率和活產率降低 50%。 這種不利影響是由輸卵管積水介導的，可能導致直接胚胎毒性、子宮內膜容受性受損和機械沖洗。
眾所周知，IVF 前進行輸卵管切除術可使臨床懷孕率翻倍。 儘管輸卵管切除術通常被認為是治療輸卵管積水的黃金標準，但 2 項隨機對照試驗表明，近端輸卵管閉塞術後 IVF 的結果與輸卵管切除術的結果相當。
輸卵管積水抽吸和硬化療法已被評估為輸卵管切除術的替代方案。 Cochrane 回顧顯示，輸卵管積水抽吸後接受 IVF 的女性心肺復甦率有所提高； 然而，數據品質很差。 吸入的液體通常會迅速重新累積。 儘管沒有隨機對照試驗評估硬化療法，但前瞻性控制研究和總和分析顯示，與不進行干預相比，在 IVF 前接受硬化療法的女性著床率和懷孕率有所提高。 ASRM 指引目前建議對接受 IVF 的輸卵管積水婦女進行輸卵管切除術或近端輸卵管閉塞術； 然而，抽吸和硬化療法似乎比不干預要好。 此外，新輸卵管造口術對於輸卵管積水的良好預後似乎也能消除輸卵管積水對 IVF 成功率的不利影響，同時使患者能夠嘗試自然受孕。
總之，復發性著床失敗可能與腔扭曲肌瘤、子宮內膜息肉、子宮腔沾黏、子宮隔膜和輸卵管積水有關。 對於患有這些疾病的女性，可以考慮進行手術，以優化胚胎植入。 許多現有文獻都受到樣本量小、納入和追蹤標準不同以及缺乏適當對照組的限制。 需要高品質的隨機對照試驗來彌補這些知識差距。
RIF 的血液學因素
成功的胚胎植入需要在微血管層面發生許多複雜的事件。 據推測，遺傳性和後天性血栓形成傾向可能在植入失敗中發揮作用。 眾所周知，血栓形成傾向與多種產科併發症有關，包括復發性流產。 然而，它們對復發性著床失敗的影響之間的關聯尚不清楚。 有人提出，血栓形成傾向與復發性著床失敗之間的潛在機制是由於蛻膜血管或絨毛膜血管的血流受到干擾，損害了胚胎的初始血管化過程。 該機制尚未得到大型隨機對照試驗的驗證，現有數據存在衝突。
為了了解血栓形成傾向如何影響成功的胚胎著床，回顧著床的 3 個階段是很重要的：就位、黏附和侵入。 就位涉及合體滋養細胞和子宮上皮上微絨毛的交會。 接下來是黏附，胚胎變得更穩定地附著在子宮上皮上。 最後，合體滋養細胞侵入子宮壁和脈管系統。 這過程的改變無疑會阻礙植入的成功； 然而，關於後天性和遺傳性血栓形成傾向對復發性著床失敗的影響的現有數據主要由病例對照研究組成，其中許多研究的結果相互矛盾。
遺傳性過血栓體質
常見的遺傳性血栓形成傾向包括FVL、凝血酶原基因、MTHFR 突變以及抗凝血酶III 和蛋白C 和S 等天然抗凝血劑的缺陷。為了調查遺傳性過血栓體質和復發性著床失敗之間的關係，對45 名有血栓形成史的女性進行了病例對照研究4 個或更多失敗的IVF 週期（其中至少移植了3 個優質胚胎）與44 名健康女性作為對照相匹配，顯示凝血酶原、FVL 、MTHFR 以及蛋白C 和S 的突變發生率顯著增加，有 IVF 週期失敗史的組別中抗凝血酶 III 缺乏的比例分別為 26.7% 和 9.1% (P=.003) 。
另一方面，最近對多個資料庫進行的統合分析，包括2007 年至2015 年間發表的7 篇文章，發現接受FVL、凝血酶原基因、MTHFR 和活化蛋白C 進行IVF 的受試者的著床率沒有差異抗性突變。 同樣，現有最大的數據集是對594 名女性進行了回顧性分析，並在經歷了平均7 個失敗的IVF 週期後接受了過血栓體質測試，並將其與同一醫療機構的637 名生育女性和17,337 名女性成員進行了比較。 在這項研究中，沒有發現復發性著床失敗和活化蛋白 C 抗性、FVL、凝血酶原突變和抗磷脂抗體 (aPL) 之間存在顯著關聯。
後天性過血栓體質
後天性過血栓體質，特別是抗磷脂抗體（ aPL），雖然與復發性流產和產科併發症顯著相關，但其與復發性著床失敗的相關性證據卻相互矛盾。 2021 年的一項病例對照研究評估了 29 名有復發性著床失敗病史的女性和 10 名健康育齡女性作為對照組，對所有她們的血清抗磷脂抗體水平進行了測量和比較。 這項研究發現，研究組和對照組之間的抗磷脂抗體血液水平沒有差異，但抗心磷脂抗體免疫球蛋白 G 在 3% 的復發性著床失敗組中高於正常水平。 雖然較早期的研究表明復發性著床失敗患者的抗磷脂抗體頻率增加，例如 Sauer 等人的病例對照研究。 8% 的復發性著床失敗女性出現超過 1 種陽性抗磷脂抗體，而對照組女性的比例為 1.5%，而其他幾位女性似乎並未顯示出相關性。 例如，一項對99 名接受IVF 的女性進行的研究未能證明，攜帶抗磷脂抗體的女性的著床率(14%) 顯著低於沒有這些抗體的女性(24.1%，P=.127) 。 此外，在 40 名 IVF 患者的研究族群中，抗磷脂抗體陽性和抗磷脂抗體陰性 IVF 患者之間的 IVF 嘗試次數和胚胎植入成功率沒有差異。 考慮到上述內容以及對目前和過去文獻的詳細回顧，加拿大生育和男科學會發布了2020 年臨床實踐指南，指出不建議對復發性著床失敗患者進行遺傳性或後天性過血栓體質檢測，因為沒有足夠的證據表明復發性著床失敗患者更有可能受到遺傳性或後天性過血栓體質的影響。
過血栓體質的治療
目前尚無明確的臨床證據顯示對未診斷為過血栓體質的復發性著床失敗患者進行經驗性治療。 然而，各種研究顯示低分子量肝素等治療對診斷為過血栓體質的患者有一定療效。 在一項隨機對照試驗中，83 名女性曾有3 次或以上IVF 失敗史，且診斷為遺傳性或後天性過血栓體質，從胚胎移植之日直至分娩，預防性服用肝素顯著改善著床率、臨床懷孕率和活產率 。 一項針對234 名未進行血栓形成傾向篩檢且有1 個或多個IVF 週期不成功的受試者進行的回顧性病例對照研究顯示，接受阿斯匹靈和/或肝素治療組的活產率、臨床懷孕率和流產率沒有改善。 結論，患者和提供者需要權衡這些藥物的風險/益處。
RIF 中的微生物組
人類微生物組已被確定為正常人類生理和體內平衡的重要、相互作用和共存的部分。 微生物組一詞是指一整套微生物，包括細菌、病毒、噬菌體、古細菌和真菌，根據不同局部微生物的組成，它們發揮著從代謝、表觀遺傳到免疫等多種功能。 重要的是，人體和微生物之間持續、動態的平衡與人類的健康和疾病狀態有關。
女性生殖道的微生物組形成從陰道到輸卵管的連續體，並且沿著該道的微生物組成不斷變化。 大多數陰道細菌是乳酸桿菌，主要有 4 種：捲曲乳桿菌、詹氏乳桿菌、惰性乳桿菌和加氏乳桿菌。 一般來說，乳桿菌屬是女性生殖道生理菌叢的一部分。 除了乳酸之外，乳酸桿菌還會產生細菌素、過氧化氫和益生菌，這些都有助於促進陰道健康和胚胎植入和存活所需的支持環境。 成功的胚胎植入被認為取決於染色體組成和發育中胚胎的品質、胚胎健康以及子宮內膜內膜的接受和免疫狀態或子宮內膜健康的組合。 發炎反應對子宮內膜容受性的破壞被認為會影響胚胎的健康並阻止成功植入。 目前，已知子宮腔並非無菌，且對子宮內或子宮內膜微生物組的研究越來越多，並承認存在。 然而，由於採樣過程的侵入性，子宮腔微生物群的最終組成及其在生殖中的作用仍有待完全確定。
總體而言，已定義了兩種類型的子宮微生物組成：乳酸桿菌為主（> 90％乳桿菌）和非乳桿菌為主（< 90％乳桿菌與> 10％其他細菌）。 在這 2 種因素中，後者與 IVF 和活產病例的生殖成功率下降有關。 2016 年，莫雷諾等人指出子宮內膜微生物成分含有大量乳酸菌與成功植入相關，而具有較低數量的乳桿菌屬的組合物高比例的陰道加德納菌和鏈球菌導致不良的生殖結果。 日本對不孕症女性的一項研究表明，子宮內膜環境主要由非乳酸菌主導的微生物群組成。 最近，Ichiyama 等人比較了 145 名復發性著床失敗女性和 21 名患有男性不孕症的健康對照者的陰道和子宮內膜微生物特徵。 復發性著床失敗組的陰道室中乳酸菌水平較低，而子宮內膜組與對照組相比沒有顯著差異。 此外，復發性著床失敗組其他 14 種屬（Atopobium、Megasphaera、Gardnerella、Prevotella、Schlegelella、Delftia、Burkholderia、Sphingobacteria、Dietzia、腸球菌、微球菌、Ralstonia、Leucobacter 和 Hydrogenophaga）的水平顯著升高。腔內細菌數量比陰道數量少1/100 至1/10,000，且優勢程度不同，顯示微生物群落獨立共存。研究調查復發性著床失敗時，陰道乳酸菌數量與子宮內膜乳酸菌數量相比，似乎成為預測性生物標誌物。
儘管前景樂觀，但另一項研究發現IVF 患者的乳酸菌濃度與懷孕之間沒有相關性，顯示其他細菌，黃桿菌屬，是子宮微生物群中最豐富的，而最近的一項研究僅檢測到乳酸菌在IVF 患者中的非懷孕婦女的子宮內膜樣本中存在。
上述研究對於子宮內膜甚至陰道微生物組組成和復發性著床失敗都有不同的結果。 陰道是否有乳酸菌是沒有爭議的。 然而，子宮腔或子宮內膜微生物群的組成和起源仍存在爭議。 為了回答這些問題，幾個小組試圖確定非懷孕子宮內膜微生物組。 Verstraelen 等人分析了 19 名女性的子宮內膜樣本，結果顯示缺乏乳酸桿菌，且環境主要是擬桿菌門和變形菌門。 溫特斯等人研究了 45 名因子宮肌瘤而接受子宮切除術的婦女的子宮內膜樣本的微生物特徵，並報告這些樣本中幾乎不存在乳酸桿菌。 子宮內膜微生物組的收集是在術後打開子宮後進行的，從而規避和防止（內）子宮頸途徑和潛在的污染。 他們還報告說，這些樣本中幾乎不存在乳酸桿菌，因此，子宮內膜微生物組的核心成分是什麼的問題尚未完全得到解答。
慢性子宮內膜炎代表與不良生殖結果（例如復發性著床失敗）相關的子宮內膜發炎狀態。 對診斷為 CE 的女性與非 CE 女性進行比較的研究表明，子宮內膜微生物組的細菌組成存在顯著差異。 有人認為，子宮腔內微生物的不平衡狀態會導致局部炎症，進而干擾胚胎發炎。 由於健康的子宮內膜微生物組成尚未確定，因此與菌叢失調相關的可疑細菌包括鏈球菌科、葡萄球菌科、腸桿菌科、加德納菌屬和非乳桿菌為主的組合物。
未來的研究需要重點關注標準化可重複的子宮內膜取樣技術、子宮內膜生態失調狀態的孕前檢測，並確定恢復子宮內膜健康、防止植入失敗並讓存活胚胎發揮其植入潛力的成功治療方法。
RIF 的內分泌因素
子宮內膜及其週期性變化的內分泌調節
子宮內膜為發育中的胚胎的著床提供了環境，在懷孕的建立中發揮著至關重要的作用。 這種組織的一個獨特之處在於，它在類固醇激素的影響下經歷增殖和分化，然後在沒有懷孕的情況下組織分解和排出。 這個過程被稱為月經週期，對於大多數女性來說是可以預測的，正常範圍為 25-35 天，並且在正常月經女性的成年期間會重複約 400 次。
子宮內膜有 2 個功能和組織學上不同的層：功能層和基底層。 功能層包括子宮內膜的上三分之二，是每月增生和分化的過渡層。 基底層包括鄰近子宮肌層的子宮內膜下三分之一，其主要作用是月經後功能層的再生。 在分子層面上，性類固醇透過同源受體發揮作用，啟動特定基因級聯的表達，並誘導子宮內膜中旁分泌、自分泌和內分泌介質的表達。 雌激素的主要作用是在卵巢週期的卵泡期誘導增殖變化，而黃體酮則需要在分泌期下調子宮內膜的增殖活性和分化，為著床做準備。
子宮內膜內分泌失調導致 RIF 的潛在機制
鑑於雌激素和黃體素對子宮內膜及時增殖和分化的重要性，已經提出了許多可能透過子宮內膜內分泌失調導致著床失敗的途徑。 其中包括以下內容。
黃體期缺陷
由於黃體酮在子宮內膜著床準備過程中起著至關重要的作用，因此可以想像，黃體功能不佳可能會導致著床失敗。 與此理論一致，與導致著床失敗或流產的週期相比，導致正常早期妊娠發育的週期似乎具有更高的黃體中期黃體酮水平。 然而，仍缺乏支持黃體期缺陷作為著床失敗原因的高品質數據。 由於尚未建立可靠的診斷策略，這個問題變得更加複雜。
受控卵巢過度刺激期間的超生理雌激素環境
這可能導致黃體素水平過早上升並加速分泌結構的轉變。 此外，子宮內膜不同細胞區域的發育可能會缺乏同步性，進而進一步損害胚胎著床。 事實上，刺激後子宮內膜轉錄組的畸變已被記錄，並且據報導，在45%–100% 的周期中，子宮內膜組織學進展長達2 天以上，並伴隨黃體素過早升高。 這種機制在植入失敗中的潛在作用得到了數據的支持，這些數據表明，當在黃體素水平過早升高的周期中產生的胚胎被冷凍並在隨後的周期中植入時，正常妊娠率會恢復。
冷凍胚胎移植週期中的超生理雌激素水平
也假設接受冷凍胚胎移植的女性在人工準備週期中雌二醇的超生理水平可能會影響黃體過渡並對植入產生不利影響。 然而，奧斯曼等人的一項研究在比較生理和超生理雌激素水平時沒有發現任何轉錄組或表觀遺傳學變化。
冷凍胚胎移植週期中黃體素給藥的時間和長度
隨著轉錄組子宮內膜容受性測試的發展，黃體素暴露時間長短在植入失敗中的作用成為患者評估和治療的核心。 然而，這個問題的相對普遍程度仍未確定，部分原因是用於識別問題的測試不充分。
準確評估子宮內膜容受性的挑戰
伴隨荷爾蒙刺激變化的子宮內膜組織學變化已被徹底研究。 諾伊斯等人在他們的經典論文中。 認為分泌性子宮內膜的快節奏結構變化允許根據組織學評估來確定子宮內膜時間。 然而，隨後，組織學子宮內膜測時作為優化生育治療時機的工具的效用受到質疑。 首先，已經描述了給定子宮內膜活檢樣本的日期有顯著的觀察者間和觀察者內差異。 這些差異大部分是由於在腺體-間質不同步的情況下難以確定準確的子宮內膜時間。 此外，當 Coutifaris 等人將子宮內膜測時作為不孕檢查的一部分時，其效用受到了挑戰。在一項大型多中心前瞻性試驗中證明，異相活檢結果無法區分生育和不孕夫婦。 因此，雖然子宮內膜測年的描述已被證明是研究現代治療對子宮內膜進展的影響的有用框架，但它作為不孕症篩檢工具的臨床價值非常小。 因此，不建議將這些努力作為不孕症或復發性著床失敗夫婦評估的一部分。
最近，以研究子宮內膜轉錄組景觀的特徵，來確定健康女性和接受 IVF 的不孕女性週期進展的分子生物標記的子宮內膜定時基因表現特徵已轉化為臨床可用的診斷工具； 其中包括 ERA 測試和子宮內膜容受性圖 (ERＭ) 。 在這些商業測試中，ERA 測試是第一個作為工具上市的，可以幫助臨床醫生透過調整黃體酮給藥時間，在荷爾蒙替代治療週期中個性化冷凍胚胎移植。 最初的 ERA 特徵使用 238 基因微陣列面板，並在卵母細胞捐贈者自然週期中獲得的樣本中開發。 隨後，在改良的自然週期和不孕症患者的荷爾蒙替代治療週期中收集的活檢中進行了額外的驗證，並且 ERA 測試被轉移到核糖核酸測序平台。 ERA 測試將子宮內膜樣本分為 7 種可能的情況。 另一種具有類似目的的市售測試是窗口植入測試，透過基於聚合酶鏈反應的 11 個與 WOI 相關的基因的定量來評估自然週期中子宮內膜的接受性或非接受性。 同樣，ERＭ使用基於聚合酶鍊式反應的定量來評估大約 40 個參與子宮內膜增殖和與胚胎植入相關的母體免疫反應的基因的表達。 ERＭ將子宮內膜樣本分類為接受前、接受中或接受後。 這 3 種市售診斷測試是透過使用人工智慧方法分析子宮內膜轉錄組數據而開發的。 不幸的是，這些測試都沒有使用非選擇研究設計進行驗證，儘管行銷ERA 測試的公司進行了一項很有希望的初步研究，但許多研究表明該測試無助於改善不孕婦女的植入。 因此，目前沒有足夠的證據表明普遍性使用這些轉錄組測試對患有不孕症的女性有益，僅在必要時考慮使用。
結論
反覆著床失敗代表了生殖醫學的下一個前沿領域。 儘管胚胎學實驗室和臨床實踐的努力顯著改善了結果，但其餘的失敗代表了更大的挑戰。 當我們尋求 1 個胚胎相當於 1 個活產的難以捉摸的目標時，需要更多的研究來調查可能改變或優化的免疫學、遺傳、解剖學、血液學、微生物和內分泌因素。
